IgG自身抗体在大疱性类天疱疮中通过MyD88依赖性途径诱导角质形成细胞促炎反应

本研究揭示了BP患者IgG自身抗体通过激活角质形成细胞MyD88依赖性信号通路，驱动IL-6、IL-24等促炎因子及MMP-9等蛋白酶的释放，首次证实角质形成细胞在BP病理中不仅是靶器官更是炎症调控中枢。该发现为靶向表皮免疫反应的新型治疗策略提供理论依据。

　　

大疱性类天疱疮(BP)是一种让人"痒不欲生"的自身免疫性水疱病，患者体内产生的抗体错误攻击皮肤"地基"蛋白BP180和BP230。虽然已知这些抗体会激活先天免疫反应，但令人困惑的是——为什么同样的抗体会导致从荨麻疹样斑块到张力性水疱等截然不同的临床表现？更关键的是，作为皮肤"第一响应者"的角质形成细胞，在这场免疫风暴中究竟是被动受害者还是主动参与者？

Rush大学医学中心的研究团队在《Nature Communications》发表的研究给出了答案。通过多组学联合作战策略，研究人员发现BP患者的IgG抗体能直接激活角质形成细胞的MyD88"警报系统"，触发级联炎症反应。这种表皮自主的免疫应答不仅加剧局部炎症，更通过调控全身性Th2反应影响疾病进程。

研究采用四大关键技术：1) 从BP患者血清中亲和纯化IgG处理原代角质形成细胞进行多重免疫检测和RNA测序；2) 构建20例BP患者组织芯片进行空间转录组分析；3) 利用CRISPR/Cas9构建MyD88敲除的永生化角质形成细胞系；4) 通过Krt14-Cre特异性敲除小鼠验证角质形成细胞MyD88在被动转移模型中的治疗潜力。

Pro-inflammatory Cytokines and Chemokines are Released from BP-IgGtreated primary human keratinocytes

研究发现BP-IgG刺激的角质形成细胞释放IL-6、IL-24、TGF-β₁等细胞因子及CXCL16、RANTES等趋化因子，其中MMP-9的升高尤为显著。令人惊讶的是，在无免疫细胞的3D皮肤模型中，BP-IgG单独即可诱发水疱形成。

BP-IgG induces a Pro-inflammatory transcriptional response in primary human keratinocytes

转录组分析显示BP-IgG导致补体成分(C1s、C1r)、S100蛋白、TLRs及屏障相关基因的广泛失调。KRT17上调与KRT10下调的组合模式，标志着角质形成细胞向炎症状态转化。

Blistered epithelium in BP mirrors BP-IgG Keratinocyte culture treatments

空间转录组揭示水疱上皮与附着皮肤存在1140个差异基因，水疱区域COL17A1和DST表达显著降低，而SPRRs、KLKs等分化标记增加，呈现"脱离基底即分化"的特征轨迹。

Attached BP epithelium demonstrates a pro-inflammatory transcriptome shared with spongiotic dermatitis

非水疱区域的BP表皮转录谱与海绵性皮炎几乎无法区分，提示早期炎症反应具有非特异性，而水疱形成才是疾病特异性转折点。

Keratinocyte MyD88 regulates much of the inflammatory response to BP-IgG

MyD88敲除使角质形成细胞对BP-IgG的反应减弱60%，IL-8、IL-24等关键因子分泌显著减少，但TGF-β₁和RANTES的释放保持MyD88非依赖性，揭示炎症调控的复杂性。

Keratinocyte dependent MyD88 knockout decreases disease severity

在被动转移小鼠模型中，角质形成细胞特异性MyD88敲除使病变面积减少40%，血清IL-4和IL-9水平显著降低，证实表皮炎症驱动全身Th2反应。

这项研究颠覆了传统认知，证明角质形成细胞不是"无辜的旁观者"，而是通过MyD88通路主动参与BP病理的"共犯"。特别值得注意的是，水疱形成会重编程表皮转录组，这解释了为何临床不同皮损阶段对治疗反应差异显著。发现IL-4/IL-9的系统性降低为dupilumab等靶向Th2通路药物的疗效提供了机制解释，而MyD88依赖与非依赖通路的区分则为精准治疗指明方向。该研究开辟了通过调控表皮固有免疫治疗BP的新思路，未来或可开发局部MyD88抑制剂避免全身免疫抑制的副作用。