衰老通过影响肺毛细血管内皮细胞重编程延缓肺损伤后修复的分子机制研究

本研究针对衰老如何影响肺损伤后修复这一关键科学问题，通过单细胞RNA测序和空间转录组学技术，系统比较了年轻和老年雄性小鼠在博来霉素诱导肺纤维化不同阶段的细胞动态变化。研究发现肺毛细血管内皮细胞(PCEC)在损伤后分化为表达Lrg1的促血管生成亚群，而衰老会延迟这一过程并导致促纤维化表型。该研究揭示了PCEC在肺泡微环境再生中的核心作用，为理解年龄相关性肺纤维化提供了新视角。

　　

随着年龄增长，肺部修复能力逐渐下降，这成为特发性肺纤维化(IPF)等年龄相关性肺部疾病高发的重要原因。尽管已知肺毛细血管内皮细胞(PCEC)在肺泡再生中发挥关键作用，但衰老如何影响这些细胞的动态变化仍不清楚。法国蔚蓝海岸大学(Université Cote d'Azur)等机构的研究人员通过创新性的多组学方法，揭示了衰老延缓肺损伤修复的细胞分子机制。

研究团队采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和10x Genomics Visium空间转录组技术，系统分析了年轻(7周)和老年(18个月)雄性小鼠在博来霉素(BLM)诱导肺纤维化后三个关键时间点(14天纤维化高峰期、28天再生期和60天消退期)的细胞动态变化。通过建立包含45,311个细胞的转录组图谱，结合免疫荧光染色和功能验证实验，深入解析了PCEC亚群在肺损伤修复中的关键作用。

研究发现肺损伤会诱导PCEC向三个表达Lrg1的亚群转变：Lrg1^pos gCap(一般毛细血管内皮细胞)、Lrg1^pos aCap(肺泡毛细血管内皮细胞)和Col15a1^pos sCap(系统性毛细血管内皮细胞)。这些亚群表现出明显的促血管生成特征，通过TGF-β/SMAD1/5信号通路促进肺泡微环境再生。RNA速度分析显示，sCap可能作为前体细胞分化为Lrg1^pos gCap，最终恢复为生理性gCap，构成完整的再生轨迹。

值得注意的是，老年小鼠中这一再生过程明显延迟：年轻小鼠中Lrg1^pos PCEC在损伤后14天达到峰值，而老年小鼠延迟至28天。空间转录组分析显示老年小鼠在修复期仍保留更多纤维化和炎症特征。更关键的是，老年小鼠的gCap在生理状态下就表现出促炎症和损伤激活的表型，包括MHC II类分子和Cd74的上调，以及血管稳态相关转录因子Klf2和Klf10的下调。

研究还发现小鼠模型与IPF患者存在保守的病理特征。虽然人类IPF样本中未检测到明显的LRG1表达，但Col15a1^pos sCap在两种模型中均显著增加，并共享505个差异表达基因，包括促血管生成和细胞外基质相关基因的上调，以及FOXF1、SMAD6等转录因子的下调。

这项研究发表在《Nature Communications》上，首次系统阐明了衰老通过改变PCEC重编程动力学延缓肺损伤修复的机制。不仅为理解年龄相关性肺纤维化提供了新视角，也为开发靶向血管再生的治疗策略奠定了理论基础。特别是发现的Lrg1相关信号网络和PCEC亚群动态变化，可能成为干预肺纤维化进程的新靶点。

从治疗角度看，该研究提示适时调控Lrg1表达水平和PCEC再生动力学可能改善老年患者的肺修复能力。而老年gCap固有的促炎症状态也解释了为何衰老会成为肺纤维化的重要风险因素。未来研究可进一步探索如何通过干预PCEC的重编程过程来促进肺泡微环境再生，为IPF等年龄相关性肺疾病提供新的治疗思路。