CGRP介导的神经成瘾机制在肿瘤动态重塑中的多维度调控及治疗前景

肿瘤如何劫持神经信号促进自身生长？华中科技大学团队揭示了降钙素基因相关肽(CGRP)通过RAMP1/CALCRL受体轴驱动肿瘤免疫抑制、血管生成及癌症症状的核心机制。研究发现CGRP+感觉神经元与肿瘤形成突触样连接，通过钙信号促进癌细胞增殖，并经由cAMP/KLF2通路抑制树突状细胞(DC)成熟。靶向该通路可协同免疫检查点阻断(ICB)增强抗肿瘤免疫，为破解"神经-肿瘤串扰"提供多靶点干预策略。

　　

在癌症研究领域，肿瘤与神经系统的复杂互动正引发革命性认知变革。传统观点将肿瘤视为孤立实体，但最新证据表明，癌细胞会主动招募并重塑周围神经纤维，形成促进自身生长的"神经成瘾"微环境。其中，降钙素基因相关肽(CGRP)这种由感觉神经元释放的37氨基酸神经肽，被发现在多种癌症中扮演着"神经-肿瘤串扰"核心介质的角色。然而，CGRP如何协调肿瘤免疫逃逸、基质重塑及全身症状的分子机制尚不明确，这严重制约了靶向干预策略的开发。

针对这一科学难题，华中科技大学同济医学院附属同济医院癌症生物学研究中心（教育部重点实验室）的Miaochun Xu、Canhui Cao团队联合北京大学第三医院生殖医学中心Yang Yu等研究人员，通过多学科交叉研究系统揭示了CGRP介导的神经成瘾机制在肿瘤动态重塑中的多维调控网络。相关成果以封面文章形式发表于《TRENDS IN Cancer》期刊。

研究团队运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)、化学遗传学神经元操控、受体特异性基因敲除小鼠模型及临床样本分析等技术手段，构建了从分子机制到治疗转化的完整证据链。通过分析胃癌、头颈鳞癌(HNSCC)、胰腺导管腺癌(PDAC)和甲状腺髓样癌(MTC)等患者样本，结合转基因动物实验，系统解析了CGRP信号通路的时空调控特征。

CGRP介导的神经-癌症互作促进肿瘤生长

研究发现肿瘤通过分泌神经生长因子(NGF)诱导周围CGRP+肽能感觉神经元增生，这些神经元与癌细胞形成突触样结构。激活神经元可通过CALCRL/RAMP1受体触发肿瘤细胞内钙流，促进增殖和转移。在营养匮乏条件下，口腔癌细胞释放的NGF促使神经元反馈性分泌CGRP，通过Rap1/mTOR通路激活保护性自噬，维持肿瘤存活。

CGRP在TME中的免疫调节作用

在黑色素瘤中，CGRP直接结合CD8⁺ T细胞表面的RAMP1，上调耗竭标志物表达；在MTC中则通过cAMP/KLF2通路抑制树突状细胞成熟。临床样本显示，CGRP+神经密度与CD8⁺ T细胞和NK1.1⁺ NK细胞浸润呈负相关。基因敲除或药理学阻断CGRP信号可恢复T细胞功能，增强PD-1抑制剂疗效。

基质重塑与血管生成的调控

在PDAC模型中，CGRP通过抑制癌症相关成纤维细胞(CAFs)的IL-15产生，削弱NK细胞杀伤功能。CGRP缺失小鼠的Lewis肺癌(LLC)模型显示血管生成减少，证实其对VEGF表达的调控作用。单细胞分析进一步揭示CGRP可重塑肿瘤引流淋巴结(TdLNs)的免疫-基质生态位。

中枢神经系统参与的系统性症状

研究首次发现延髓臂旁核CGRP神经元(CGRP_PB)是癌症恶病质的中枢调控者。激活这些神经元导致食欲减退、体重下降及倦怠，而沉默其活性可逆转这些症状。这表明外周肿瘤产生的伤害性信号可通过迷走神经-孤束核通路影响中枢神经系统。

这项研究建立了CGRP介导的"神经成瘾"理论框架，阐明肿瘤通过劫持生理性神经修复机制促进进展的进化策略。临床转化方面，研究建议将已获批用于偏头痛的CGRP单抗（如erenumab）或小分子受体拮抗剂（gepants）重新用于癌症治疗，尤其在与免疫治疗联用时可能产生协同效应。该成果为开发针对肿瘤-神经互作的精准干预策略提供了理论依据，同时为改善癌症患者生存质量开辟了新途径。未来研究需重点解决CGRP阻断对正常组织修复的潜在影响，以及不同肿瘤微环境亚型对治疗的响应差异等关键问题。