综述：NADH还原应激驱动代谢重编程的机制研究

这篇综述系统阐述了NADH还原应激（NADH reductive stress）作为代谢调控核心枢纽的作用机制，揭示了其通过改变NADH/NAD+比例驱动糖、脂、氨基酸和核苷酸代谢重编程的分子路径（如GAPDH抑制、逆向TCA循环等），并阐明了与氧化应激（ROS）、能量应激（ATP耗竭）的互作网络。作者创新性提出NADH还原应激是癌症、神经退行性疾病和代谢综合征（如MASLD）等疾病的共性病理基础，为靶向NAD+/NADH平衡的治疗策略（如LbNOX酶、LOXCAT系统）提供了理论依据。

　　

NADH还原应激：代谢调控的新范式

传统观点认为NADH积累仅是代谢紊乱的被动结果，但最新研究揭示NADH还原应激（NADH/NAD⁺比例升高）是主动调控代谢重编程的核心信号。线粒体功能障碍、缺氧、营养过剩或酒精代谢等因素会导致NADH过量堆积，触发细胞启动适应性代谢重塑。

NADH还原应激的生成与调控

线粒体复合体I（Complex I）功能受损（如Leigh综合征）或缺氧环境会阻碍NADH氧化，而葡萄糖/脂肪酸过度分解及NRF2异常激活也会加剧NADH负荷。新型工具如乳酸杆菌NADH氧化酶（LbNOX）能选择性降低NADH/NAD⁺比例，而工程酶LOXCAT通过建立乳酸-丙酮酸循环缓解还原应激。

代谢重编程的全局调控

葡萄糖代谢：NADH通过抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）将糖酵解中间体转向甘油-3-磷酸合成，同时促进非氧化磷酸戊糖途径（PPP）以规避电子生成。缺氧时，逆向三羧酸循环（TCA）通过苹果酸-丙酮酸穿梭将NADH转化为NADPH，支持脂质合成。

脂质代谢：还原应激下，癌细胞将脂合成碳源从葡萄糖转为谷氨酰胺，并通过苹果酸酶（ME1）和异柠檬酸脱氢酶（IDH1）再生NADPH。Δ5/Δ6去饱和酶（D5D/D6D）通过脂肪酸去饱和消耗NADH，但可能增加铁死亡敏感性。

氨基酸代谢：天冬氨酸水平因NADH促进草酰乙酸（OAA）向苹果酸转化而降低，而谷氨酰胺通过还原性羧化生成柠檬酸支持脂合成。脯氨酸生物合成成为消耗NAD(P)H的重要途径。

核苷酸代谢：NADH通过解除ADP对磷酸核糖焦磷酸激酶（PRPS2）的抑制，加速嘌呤合成并导致ATP耗竭，引发能量应激。

应激网络的交互作用

NADH还原应激与氧化应激形成"矛盾统一体"——ETC阻滞时电子泄漏会产生活性氧（ROS），而抗氧化系统（如GSH）消耗NADPH又间接缓解还原应激。能量应激方面，NADH积累通过扰乱嘌呤代谢耗竭ATP，激活AMPK通路抑制甘油合成等耗能过程。

疾病关联与治疗前景

在代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）中，NADH激活ChREBP转录因子驱动脂质沉积；神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的线粒体功能障碍导致NADH堆积并诱发蛋白质错误折叠；肿瘤则通过增强脂合成、脯氨酸代谢等途径抵抗还原应激。靶向策略包括NAD⁺前体补充、线粒体解偶联剂等，而放大还原应激至致死阈值（如抑制血管生成）可能成为抗癌新思路。

未来研究需明确NADH还原应激的细胞区室特异性效应，并开发量化应激阈值的工具，为代谢性疾病、癌症等提供精准干预策略。