中链甘油三酯通过非酮体依赖途径改善阿尔茨海默病认知功能及系统代谢的机制研究

阿尔茨海默病（AD）患者面临脑葡萄糖代谢障碍的挑战，而中链甘油三酯（MCT）和生酮饮食（KD）被认为可通过酮体供能改善症状。本研究通过两种AD小鼠模型（3xTg-AD和5xFAD）发现，MCT补充在不升高循环酮体水平的情况下，仍能显著改善海马依赖性学习记忆功能，增加树突棘密度，并调节线粒体功能、突触结构和胰岛素信号相关基因表达。与KD不同，MCT还改善了AD小鼠外周胰岛素敏感性，而KD反而加剧了其代谢紊乱。该研究揭示了MCT在AD治疗中的独特机制，为开发非酮体依赖的干预策略提供了新思路。论文发表于《Brain》。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为最常见的痴呆类型，其核心病理特征是脑内淀粉样斑块和神经纤维缠结的积累，伴随突触丢失和葡萄糖代谢异常。传统观点认为，脑能量代谢缺陷是AD的重要驱动因素，而酮体（如β-羟基丁酸BHB）可作为替代能源缓解症状。然而，中链甘油三酯（medium-chain triglycerides, MCT）的认知改善作用是否依赖酮体升高仍存在争议，且其对全身代谢的影响机制尚不明确。

加拿大舍布鲁克大学（Université de Sherbrooke）衰老研究中心的研究团队在《Brain》发表重要成果，通过两种AD转基因小鼠模型（模拟早期病变的3xTg-AD和晚期病变的5xFAD），系统比较了MCT补充与经典生酮饮食（ketogenic diet, KD）对中枢和外周代谢的影响。研究发现，MCT在不诱导持续性高酮血症的情况下，仍能显著改善AD小鼠的空间学习和记忆功能，其机制涉及海马神经元树突棘密度增加、线粒体功能优化和胰岛素信号通路激活。更引人注目的是，MCT选择性地改善了AD小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，而KD反而加剧了其代谢缺陷。这些发现为AD的代谢干预提供了新的理论依据。

研究团队运用了多项关键技术：通过Morris水迷宫评估认知功能；高尔基染色量化海马树突棘密度；间接 calorimetry（CLAMS）监测呼吸交换比；肝脏组织学结合RNA测序分析代谢通路；以及葡萄糖/胰岛素耐量测试评价全身代谢状态。

MCT改善认知功能不依赖持续性高酮血症

在6月龄症状明显的5xFAD小鼠中，仅1个月的MCT或KD干预即可逆转其海马依赖性记忆缺陷。值得注意的是，MCT组小鼠的循环BHB水平始终低于0.5 mM的酮症阈值，而KD组则表现出显著高酮血症。这表明MCT的认知益处可能通过非酮体依赖途径实现。

MCT增加海马树突棘密度并逆转转录组异常

在3xTg-AD小鼠中，长期（5-6个月）MCT或KD干预显著增加了齿状回神经元树突棘密度，但对CA1区神经元无影响。RNA测序显示，MCT和KD均能部分逆转AD相关的海马基因表达异常，特别是涉及线粒体电子传递链（如ATP5C1、NDUFS8）、突触支架蛋白（如DLG1、GRIA1）和即刻早期基因（如FOS、JUNB）的基因网络。

MCT与KD对全身代谢的相反作用

KD在3xTg-AD小鼠中引发了独特的代谢脆弱性：尽管诱导了脂肪氧化代谢转换（呼吸交换比降至0.7），但其酮体升高幅度显著低于野生型小鼠，同时伴随更严重的肥胖、高血糖和白色脂肪堆积。相反，MCT改善了AD小鼠的胰岛素敏感性，延长了胰岛素诱导的低血糖持续时间。

肝脏代谢的重编程

肝脏转录组分析揭示了AD小鼠固有的脂代谢紊乱（如ACACA、ELOVL6上调），而MCT和KD以不同方式部分纠正这些异常：MCT特异性下调胆固醇合成基因（如HMGCR）；KD则引起显著的中性脂质耗竭和促炎基因（如CCL2、IL1B）上调。

这项研究首次系统阐明了MCT在AD中的多重作用机制：既通过非酮体依赖途径直接优化脑能量代谢和突触可塑性，又通过改善外周胰岛素敏感性产生系统性益处。与KD相比，MCT避免了高脂饮食引发的代谢副作用，为AD患者提供了更安全的营养干预选择。Paule E.H. M'Bra和Karl J. L. Fernandes团队的工作为理解AD的代谢病理开辟了新视角，也为个体化营养治疗策略的开发奠定了重要基础。