氨苄西林联合头孢类抗生素治疗氨苄西林敏感屎肠球菌感染的协同效应研究

本研究针对氨苄西林敏感屎肠球菌（ASEfm）感染的治疗难题，探索了氨苄西林与头孢曲松或头孢洛林的联合用药方案。通过时间-杀菌曲线实验，发现氨苄西林联合头孢洛林对70%的临床菌株表现出协同或相加效应，而联合头孢曲松仅对30%菌株有效。该研究为耐药性日益严峻的肠球菌感染提供了潜在替代疗法，尤其对无法耐受氨基糖苷类药物的患者具有重要意义。

　　

在抗生素耐药性危机日益严重的今天，屎肠球菌（Enterococcus faecium）已成为医院感染中的"顽固分子"。这种微生物不仅对万古霉素等最后防线抗生素产生耐药，更通过改变青霉素结合蛋白（PBP）结构，尤其是Pbp5的低亲和力变异，让传统的β-内酰胺类药物束手无策。虽然氨苄西林（ampicillin）仍是治疗敏感菌株的首选，但单用往往只能达到抑菌效果。面对这一困境，临床医生常需联用具有肾毒性的氨基糖苷类药物，这对本就脆弱的住院患者无疑是雪上加霜。

西班牙巴塞罗那自治大学Parc Taulí研究所（Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí, Universitat Autònoma de Barcelona）的Paula Bierge团队在《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》发表的研究，为这一临床难题带来了新思路。研究人员将目光投向已在粪肠球菌（E. faecalis）感染中取得成功的β-内酰胺类药物组合策略，首次系统评估了氨苄西林联合第三代头孢菌素（头孢曲松ceftriaxone）与第五代头孢菌素（头孢洛林ceftaroline）对10株ASEfm血流感染分离株的协同效应。

研究团队运用了三大关键技术：全基因组测序（WGS）分析菌株的分子特征，标准化的微量肉汤稀释法测定最低抑菌浓度（MIC），以及时间-杀菌曲线（TKCs）定量评估药物相互作用。所有菌株均来自2014-2021年间Parc Taulí医院的复杂感染病例，包括菌血症和心内膜炎患者分离株。

菌株特征与耐药谱

通过MLST分型发现10株ASEfm属于7个不同序列型（ST），包括新发现的ST1517-ST1522。值得注意的是，尽管传统认为肠球菌对头孢菌素天然耐药，但部分菌株对头孢洛林表现出意外敏感性（MIC≤4 mg/L）。

时间-杀菌动力学

在1×MIC浓度下，氨苄西林单药仅显示抑菌作用。与头孢洛林联用时，7/10菌株出现协同（Δlog₁₀CFU≥2）或相加（Δlog₁₀CFU 1-2）效应，其中Efm6菌株的细菌载量降低达3.05 log₁₀CFU/mL。而头孢曲松组合仅对3/10菌株有效，且仅Efm6达到杀菌标准（降低3.68 log₁₀CFU/mL）。

机制探讨

研究揭示了三个重要发现：其一，Pbp5变异可能不是头孢菌素敏感性的唯一决定因素，暗示其他PBPs（如PbpF、PonA）参与其中；其二，协同效应与氨苄西林MIC值无明确相关性，提示需通过实验而非MIC预测联合用药效果；其三，头孢洛林组合的优异表现可能与其对PBP2a的额外抑制作用有关。

这项研究突破了"头孢菌素对肠球菌无效"的传统认知，为治疗ASEfm感染提供了新选择。特别是头孢洛林组合对70%菌株有效，且无肾毒性风险，对老年或肾功能不全患者价值显著。未来需通过动物模型验证这些发现，并探索不同PBP表达谱与协同效应的关系，为精准用药奠定基础。