综述：成年大脑中SMC3基因条件性敲除对焦虑行为和自伤行为的性别特异性调控

本研究揭示了染色质结合因子SMC3（Structural maintenance of chromosomes protein 3）在成年期神经系统中的性别二态性作用。通过Camk2a-cre/ERT2介导的兴奋性神经元特异性敲除模型，发现雄性小鼠表现为焦虑样行为增加，而雌性则呈现抗焦虑效应。转录组和形态学分析显示前额叶皮层（PFC）的树突分支变化与行为表型相关，且两性均出现Cornelia de Lange综合征（CdLS）特征性自伤行为。该研究为 cohesinopathies 的性别差异机制提供了新见解。

　　

SMC3在成年大脑中的性别特异性调控机制

引言

作为cohesin复合体的核心组分，SMC3通过调控染色质结构和基因表达参与神经发育。人类SMC3突变导致的Cornelia de Lange综合征（CdLS）表现出焦虑、自伤等复杂行为表型，但成年期神经元SMC3的功能尚不明确。本研究通过建立成年兴奋性神经元特异性Smc3条件性敲除（cKO）小鼠模型，揭示了该蛋白在行为调控中的性别二态性作用。

基因敲除模型构建

采用Camk2a-cre/ER^T2系统，在8周龄小鼠中通过他莫昔芬诱导敲除Smc3双等位基因。免疫组化证实海马齿状回和皮层NeuN⁺神经元中SMC3蛋白特异性缺失。该模型成功规避了胚胎致死性问题，为研究成年期功能提供了可能。

性别相反的焦虑表型

行为学检测发现：

• 雄性cKO小鼠在开放场中心区域探索减少（p=0.0093），高架十字迷宫开放臂停留时间降低（p=0.0016），呈现显著焦虑样行为

• 雌性cKO小鼠则表现出中心区域探索增加（p=0.0402）和开放臂访问频率升高（p=0.0242）的抗焦虑效应

  值得注意的是，野生型雌性小鼠基线焦虑水平高于雄性（p=0.002），提示性别本身影响焦虑相关神经环路。

前额叶皮层的形态学分化

高尔基染色显示：

• 雄性cKO小鼠PFC树突分支减少（R²=0.5138 vs 0.3716）

• 雌性cKO小鼠PFC树突分支增加（R²=0.4308 vs 0.5366）

  这种性别二态性变化与行为表型一致，而杏仁核和海马CA1/DG区域的树突改变在两性中方向相同，提示PFC是性别特异性调控的关键脑区。

转录组学的性别差异

RNA-seq分析发现：

• 雄性下调基因222个（如somatostatin通路相关基因），上调87个

• 雌性下调基因626个（包括Crhr1、Adra2a等焦虑相关基因），上调242个

  两性共同下调的171个基因（p=1.21e^-220）可能介导共性表型，而雌性特有的GABA能通路基因下调可能通过解除PFC抑制产生抗焦虑效应。

迟发自伤行为

约9周后，两性cKO小鼠均出现头部自伤（图3A），伴随过度理毛行为（p<0.05）。该表型与CdLS患者临床特征高度吻合，但分子机制可能不同：

• 雄性可能与神经肽Y信号缺陷相关

• 雌性可能涉及GABA能传递异常

讨论与展望

本研究首次揭示SMC3在成年神经系统中的持续作用具有性别依赖性：

1. 通过PFC树突可塑性差异调控焦虑行为

2. 通过不同分子通路导致共性自伤表型

   局限性包括未模拟人类haploinsufficiency状态及未探索抑制性神经元作用。未来研究需结合染色质构象分析，阐明SMC3如何特异性调控性别二态性基因网络。这些发现为理解cohesinopathies的临床异质性提供了重要线索。