甲基-4-羟基苯甲酸（MEP）与阿尔茨海默病的因果关联及多组学机制研究

本研究针对环境污染物甲基-4-羟基苯甲酸（MEP）与阿尔茨海默病（AD）的潜在关联展开创新性探索。研究人员通过孟德尔随机化（MR）分析首次证实MEP暴露与AD发病存在显著正相关（OR=1.08），结合网络毒理学和多组学技术鉴定出EGFR、MAPK3等6个核心靶点，揭示MEP可能通过神经炎症、钙信号等通路促进AD进展，为环境因素致AD机制提供新证据。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为威胁老年人健康的"沉默杀手"，其发病率预计将在205年翻倍，但致病机制至今未明。传统研究多聚焦于遗传因素，然而环境污染物这一"隐形推手"的作用长期被低估。甲基-4-羟基苯甲酸（Methyl-4-hydroxybenzoic acid, MEP）作为食品、药品中广泛使用的防腐剂，已在人体体液和组织中普遍检出，最新证据显示其在AD患者肝脏和脂肪组织中存在特异性蓄积，暗示其可能参与神经退行性病变。但MEP与AD是否存在因果关联？其分子机制如何？这些关键问题亟待解答。

云南大学附属医院中医科的研究团队在《Toxicology Research》发表突破性成果，首次通过多学科交叉策略揭示MEP促进AD发展的"罪证链"。研究整合孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）、网络毒理学和单细胞测序等技术，证实MEP暴露可使AD风险提升8%，并锁定EGFR、TP53等6个核心靶点，阐明其通过干扰神经信号传导和激活神经炎症的致病机制。

研究采用三大关键技术：1）基于欧洲人群GWAS数据的双向孟德尔随机化分析（样本量8,285-487,511）；2）整合ChemBL、WGCNA和GeneCards数据库构建198个MEP-AD交叉靶点网络；3）结合AlzData数据库和UCSC单细胞图谱解析核心基因的脑区特异性表达模式。分子 docking 验证显示MEP与EGFR等靶点结合能≤-5.0 kcal/mol，形成稳定氢键复合物。

MEP作为AD潜在风险因素的MR证据

通过21个SNP作为工具变量（F值29.7-2008.9），IVW分析显示MEP与AD存在显著正相关（p=0.0009），MR-Egger和加权中位数法结果一致。敏感性分析证实无水平多效性（p>0.05）和异质性（Cochran's Q p>0.05），留一法验证结果稳健。

核心靶标网络的构建与验证

WGCNA分析发现Pink模块（r=0.81）与AD表型最强相关，差异表达基因分析筛选出1,343个DEGs。最终获得99个MEP-AD交叉基因，PPI网络识别出EGFR、ESR1、MAPK3、MMP9、PTGS2和TP53六个核心靶点。分子对接揭示MEP与EGFR的THR-854（2.1?）、TP53的LYS-438（2.0?）等形成稳定氢键。

多组学机制解析

单细胞分析显示EGFR在星形胶质细胞（Ast）和血管内皮细胞高表达，MAPK3广泛分布于神经元亚群。功能富集显示核心基因涉及神经活性配体-受体相互作用（KEGG通路）、GPCR信号（Reactome通路）等。特别发现PTGS2在颞叶皮层显著下调，可能影响抗炎介质合成。

这项研究首次建立MEP暴露与AD的因果链条，突破性发现体现在三方面：1）为环境污染物致AD理论提供Level 1遗传证据；2）绘制MEP多靶点作用网络，揭示其通过干扰EGFR/MAPK3信号轴加剧神经炎症的新机制；3）提出TP53功能失活可能是连接环境暴露与神经元凋亡的关键环节。研究成果不仅为AD预防提供新靶点——减少MEP暴露可能成为潜在干预策略，更创新性地将环境流行病学与计算毒理学方法结合，为研究其他污染物-疾病关联建立范式。值得注意的是，MAPK3在AD相关脑区表达量变化与tau蛋白磷酸化水平显著相关（r=0.686），这一发现为理解环境因素如何影响AD病理标志物提供重要线索。未来研究可进一步探索MEP剂量-效应关系，并开发针对EGFR/MMP9双靶点的抑制剂。