新型6-氨基烷基/7-杂芳基取代7-脱氮嘌呤核苷类似物的设计与抗SARS-CoV-2活性研究

【编辑推荐】本研究针对持续变异的SARS-CoV-2病毒，设计合成83种新型7-脱氮嘌呤核苷类似物及其前药，通过结构修饰（2'/4'-位糖基改造及6/7-位碱基优化）获得EC50达0.66 μM的候选化合物30c，其抗病毒活性与瑞德西韦相当，为开发靶向RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）的新冠治疗药物提供重要线索。

　　

【Highlight】

实验化学

试剂与溶剂购自商业供应商，未经纯化直接使用。反应进程通过GF254薄层色谱板监测，硅胶柱色谱采用200-300目青岛海洋硅胶。化合物纯度通过安捷伦1260 HPLC测定，核磁谱由布鲁克400 MHz谱仪记录。

合成

如方案1所示，化合物2经氨/甲醇溶液脱苯甲酰基得中间体3，在碘/三苯基膦作用下发生Apple反应生成4。碱性条件下消除反应获得末端烯烃5，选择性加成得6a/6b。通过5'-OH保护、7-位炔基化及6-位氨基烷基化等步骤，最终构建含2',2'-二氟/2'-甲基/2'-氟修饰的83种新型核苷类似物。

结论

以前药1（活性与瑞德西韦相当）为先导化合物，对糖基2'/4'/5'-位及碱基6/7-位进行系统修饰，发现化合物54（EC₅₀=0.71 μM）和30c（EC₅₀=0.66 μM）可通过空间位阻和氢键作用稳定C2'-exo/C3'-endo糖环构象，显著提升对SARS-CoV-2 RdRp的抑制活性，成为极具开发潜力的候选药物。