综述：双特异性T细胞衔接器治疗多发性骨髓瘤

【编辑推荐】本综述系统阐述双特异性T细胞衔接器（TCE）在复发难治性多发性骨髓瘤（RR MM）中的突破性进展，详析靶向BCMA/GPRC5D的BsAbs（如teclistamab、elranatamab）的临床效能与安全性，探讨联合用药（IMiDs/PIs/抗CD38 mAbs）及序贯治疗策略，为优化社区阶梯给药（SUD）提供循证依据。

　　

背景

多发性骨髓瘤（MM）的5年生存率在过去50年因新药获批近乎翻倍。蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）和抗CD38单抗（mAbs）的联合治疗将生存期从3年延长至8-10年。然而，患者最终会对现有疗法产生耐药性，亟需新型治疗手段。

设计原理与靶点

双特异性T细胞衔接器（TCE）是人工合成的双靶点抗体：一端结合T细胞CD3受体，另一端靶向肿瘤抗原（如BCMA或GPRC5D）。通过形成溶突触，TCE直接激活T细胞杀伤肿瘤。目前FDA批准的三种TCE中，teclistamab和elranatamab靶向BCMA，talquetamab靶向GPRC5D，均展现出显著疗效。

临床效能

关键临床试验显示：

• Teclistamab（MajesTEC-1研究）：总缓解率（ORR）达63%，中位无进展生存期（PFS）11.3个月。

• Elranatamab（MagnetisMM-3研究）：ORR为71.4%，但伴髓外病变（EMD）者降至38.5%。

• Talquetamab（MonumenTAL-1研究）：ORR为73%，对BCMA经治患者仍有效。

安全性

TCE的毒性主要源于T细胞过度激活（如细胞因子释放综合征CRS）和靶点特异性副作用（如GPRC5D靶向导致的味觉障碍）。阶梯给药（SUD）策略显著降低CRS发生率。

耐药机制与对策

约30%患者对TCE原发耐药，进展者多伴随EMD或ISS III期疾病。联合IMiDs可逆转耐药：来那度胺通过促进记忆T细胞分化，减少免疫抑制性Treg细胞，增强TCE活性。

联合策略

临床前数据支持TCE与IMiDs/达雷妥尤单抗联用：

• BCMA-TCE+达雷妥尤单抗：协同增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。

• GPRC5D-TCE+泊马度胺：提升T细胞浸润。

  目前多项III期试验（如MajesTEC-5）正在评估TCE联合方案在新诊断MM（ND MM）中的潜力。

序贯治疗

有限数据显示：BCMA-TCE在talquetamab治疗后ORR为57.9%，提示不同靶点TCE序贯可能克服耐药。

社区实践优化

阶梯给药（SUD）和延长给药间隔（如elranatamab每月1次维持）是推动TCE普及的关键。

结论

TCE为MM治疗带来范式转变，未来需聚焦生物标志物导向的个体化策略，平衡疗效与毒性，探索治愈可能。