综述：嗜酸性粒细胞在类风湿关节炎中的作用：疾病发病机制中的多面性角色

这篇综述深入探讨了嗜酸性粒细胞（Eo）在类风湿关节炎（RA）中的双重作用，揭示了其促炎与促消退（pro-resolving）功能的动态平衡。重点介绍了调节性嗜酸性粒细胞（REs）通过12/15-LOX通路分泌特异性促消退介质（SPMs）和诱导M2型巨噬细胞极化，提出靶向IL-5/ILC2-REs-巨噬细胞轴的新型治疗策略，为RA的炎症消退机制提供了突破性视角。

　　

嗜酸性粒细胞在类风湿关节炎中的双面角色

引言

类风湿关节炎（RA）作为典型的自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎和关节破坏为特征。近年研究发现，嗜酸性粒细胞（Eo）这一传统认为的促炎细胞，在RA中展现出调节性亚群（REs）的独特表型，尤其在疾病缓解期显著富集于滑膜组织。

嗜酸性粒细胞的结构与功能

嗜酸性粒细胞直径10–16 μm，胞质含特异性颗粒（含MBP、ECP、EPX等毒性蛋白）和脂质体（合成类二十烷酸介质）。其表面表达CCR3等趋化因子受体，通过分泌IL-4、IL-13、TGF-β等细胞因子参与免疫调节。值得注意的是，组织驻留型Eo在黏膜稳态维持中发挥关键作用，而循环Eo则通过12/15-LOX通路生成消退素（resolvins）等SPMs。

RA的发病机制

RA的发病涉及CD4⁺ T细胞异常活化、B细胞产生自身抗体（如抗CCP），以及M1型巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β等促炎因子。滑膜成纤维细胞过度产生MMP-3导致软骨降解，而氧化应激和脂代谢紊乱（如n-6/n-3 PUFA失衡）加剧炎症。

调节性嗜酸性粒细胞的作用

在胶原诱导性关节炎（CIA）模型中，IL-5转基因小鼠表现出关节炎评分显著降低。单细胞测序证实，滑膜REs高表达12/15-LOX、骨桥蛋白（osteopontin）和Serpin E1，其促消退特征明显区别于肺部炎性Eo。机制上：

1. ILC2-Eo-M2轴：ILC2细胞分泌IL-5驱动Eo募集，后者通过12/15-LOX衍生的SPMs（如脂氧素）促进M2型巨噬细胞极化，抑制NF-κB/p38 MAPK通路。

2. 组织修复：REs分泌的MMP-3和Serpin E1直接参与滑膜修复，临床数据显示RA缓解期患者滑膜REs浸润程度更高。

治疗靶点展望

基于上述机制，提出四大干预策略：

1. CCR3激动剂：如小分子化合物CH0076989模拟CCL11，特异性激活Eo迁移；

2. IL-5增强剂：组蛋白乙酰化激活剂TTK21通过CBP/p300上调IL-5转录；

3. 12/15-LOX激活：乳香酸衍生物AKBA通过变构位点增强酶活性，促进消退素生成；

4. 修复介质补充：外源性骨桥蛋白或P2Y12抑制剂提升Serpin E1表达。

讨论与展望

尽管嗜酸性粒细胞在过敏性疾病中促炎作用明确，但其在RA中的促消退功能为"炎症-消退"平衡提供了新认知。未来研究需明确VCAM-1/CD11b介导的Eo归巢机制，并探索不同Eo亚群（如E1型）的代谢重编程特征。靶向12/15-LOX的策略因组织特异性表达优势，可能成为兼具疗效与安全性的突破口。

结论

嗜酸性粒细胞在RA中扮演"炎症调节者"的双重角色，其促消退功能的发现为开发新型疾病缓解疗法（如SPMs纳米制剂）奠定理论基础，标志着RA治疗从单纯抗炎向促进炎症主动消退的范式转变。