综述：靶向霍奇金淋巴瘤肿瘤微环境的挑战与治疗策略

这篇综述系统探讨了免疫检查点抑制剂（ICI）在霍奇金淋巴瘤（HL）治疗中的突破性进展，重点解析了PD-1/PD-L1抑制剂（如Nivolumab、Pembrolizumab）的机制、临床挑战（如耐药性、irAEs）及联合治疗策略（如与Brentuximab vedotin或化疗联用），同时展望了LAG-3/TIM-3等新型靶点的潜力。

　　

1. 引言

霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗格局因免疫检查点抑制剂的问世而革新。传统ABVD化疗方案虽对早期HL有效，但复发/难治性病例预后极差。研究揭示，HL特征性Reed-Sternberg细胞通过高表达PD-L1与T细胞PD-1结合，构建免疫抑制性TME。PD-1抑制剂通过阻断该通路“解除刹车”，使T细胞重获抗肿瘤活性。临床数据显示，Nivolumab和Pembrolizumab在复发/难治性HL中客观缓解率（ORR）达65%-69%，但耐药性与irAEs仍是重大挑战。

2. 免疫检查点抑制剂的作用机制

PD-1/PD-L1和CTLA-4是调控T细胞活化的关键“刹车分子”。HL中，PD-L1⁺肿瘤细胞通过抑制T细胞功能实现免疫逃逸。PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1结合恢复T细胞杀伤能力，而CTLA-4抑制剂（如Ipilimumab）则通过增强T细胞启动阶段活性发挥协同作用。图示解析显示，联合阻断双通路可显著提升抗肿瘤效果。

3. 新型PD-1抑制剂

Atezolizumab（抗PD-L1）和Durvalumab在早期临床试验中展现出与经典PD-1抑制剂相当的疗效。Atezolizumab针对PD-L1的独特结合特性，在耐药患者中仍能诱导持久缓解；Durvalumab则因其对TME中免疫细胞PD-L1的高亲和力，在联合化疗时显著提升完全缓解（CR）率。两者安全性相似，常见疲劳、皮疹等1-2级irAEs。

4. 其他免疫检查点抑制剂

除PD-1/PD-L1轴外，靶向LAG-3（如Relatlimab）和TIM-3的抑制剂正成为研究热点。LAG-3抑制剂通过逆转T细胞耗竭状态，与PD-1抑制剂产生协同效应；TIM-3抑制剂则通过阻断Galectin-9信号通路，进一步解除TME免疫抑制。临床前模型显示，双靶点抑制可使肿瘤退缩率提升40%以上。

5. 联合治疗策略

5.1 化疗联合

ABVD方案与Nivolumab联用（NIVAHL试验）使新诊断晚期HL患者的CR率达78%。化疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）释放肿瘤抗原，与ICI的免疫激活形成“双剑合璧”效应。

5.2 靶向治疗联合

Brentuximab vedotin（抗CD30-抗体偶联药物）与Nivolumab联用，在复发/难治性HL中CR率突破30%。该组合同时靶向肿瘤表面抗原和免疫微环境，堪称“精准免疫”范本。

6. 挑战与未来方向

耐药机制涉及TME重塑、抗原递呈缺失等多因素。解决方案包括：开发LAG-3/TIM-3等新一代抑制剂、探索TMB（肿瘤突变负荷）等预测标志物、优化联合治疗时序。值得注意的是，SWOG1826试验提示，PD-1抑制剂联合减量化疗可能成为高龄患者的优选方案。

7. 结论

免疫检查点抑制剂重塑了HL治疗范式，但需通过生物标志物指导的个体化联合策略克服现有瓶颈。未来研究将聚焦于破解耐药机制、开发双特异性抗体及优化irAEs管理，最终实现HL治疗的“精准免疫时代”。