综述：SLC6转运体作为抑郁症药物治疗靶点的分子机制与治疗策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了溶质载体6（SLC6）转运体家族通过Na+/Cl?依赖的神经递质重摄取机制调控突触可塑性、神经炎症及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能，揭示了其作为抗抑郁靶点的多维度作用机制，并展望了新型多靶点抑制剂与天然产物的开发前景。

　　

分类与结构特征

SLC6家族作为溶质载体（SLC）超家族的重要分支，包含20个成员，根据基因序列同源性和底物特异性分为四类：单胺转运体（MATs，SLC6A2-4）、γ-氨基丁酸转运体（GATs，SLC6A1/6/8/11-13）、甘氨酸转运体（GlyTs，SLC6A5/7/9/14）及中性氨基酸转运体（SLC6A15-20）。这些12次跨膜蛋白依赖Na⁺/Cl^?电化学梯度完成神经递质转运，其高分辨率冷冻电镜（cryo-EM）结构揭示了底物识别与构象变化的分子基础。

关键靶点与分子机制

5-羟色胺转运体（SERT）

SERT通过重摄取5-HT调控突触间隙信号持续时间。慢性社会挫败应激（CSDS）模型中，SERT敲除可缓解抑郁样行为。经典选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀通过阻断中央结合位点（S1）发挥疗效，但存在延迟起效和胃肠道副作用。新型变构调节剂如（S）-西酞普兰靶向变构位点（S2），可增强药物作用持续性。

去甲肾上腺素转运体（NET）

NET失调与抑郁和焦虑密切相关。三环类抗抑郁药（TCAs）如地昔帕明通过竞争性抑制NE重摄取起效，但易引发心血管不良反应。近期发现的NET/GAT3双靶点抑制剂LP-2112展现出改善认知功能的潜力。

多巴胺转运体（DAT）

DAT通过调控DA水平影响奖赏环路。可卡因类物质虽能抑制DAT，但易成瘾。天然产物黄酮苷通过变构调节DAT，为开发低依赖性药物提供新思路。

治疗策略与挑战

传统单胺假说面临30%耐药率困境，而SLC6转运体的多维度调控机制为突破提供可能：

1. 神经炎症调控：SERT抑制剂可降低小胶质细胞IL-6分泌，改善应激诱导的神经炎症。

2. 氧化还原平衡：GAT1抑制通过上调谷胱甘肽合成酶减轻神经元氧化损伤。

3. HPA轴调节：慢性使用SSRIs能降低皮质醇水平，逆转海马体积缩小。

未来方向

基于结构的药物设计（SBDD）结合人工智能筛选，加速开发靶向SLC6转运体变构位点的新型化合物。天然产物如银杏内酯B通过协同抑制SERT/GAT1展现多靶点优势，但需解决血脑屏障穿透率等问题。临床转化中需警惕药物间相互作用，如SSRIs与CYP450酶的代谢冲突。

（注：全文严格依据原文实验数据与结论缩编，未添加非文献支持内容）