钙信号通路在阿尔茨海默病中的分子机制及靶向治疗研究进展

这篇综述系统阐述了钙离子(Ca2+)信号紊乱在阿尔茨海默病(AD)中的核心作用，详细解析了CALHM2、NLRP3、TRPM2等关键通路如何通过影响Aβ沉积、tau蛋白磷酸化等病理过程导致认知障碍。文章特别强调了靶向钙信号(如NMDA受体拮抗剂美金刚)的临床转化价值，为开发新型AD治疗策略提供了重要理论依据。

　　

Highlight

钙信号失调与AD相关病理改变

钙信号传导在AD发病机制中起着关键作用，其受神经传递、细胞通讯、突触可塑性以及学习记忆功能的调控。在AD早期阶段，钙信号失衡似乎是导致突触功能障碍、线粒体衰竭、内质网应激、氧化应激、细胞凋亡和神经炎症的关键事件，最终引发神经退行性变。值得注意的是，钙稳态紊乱可通过多种分子机制加速AD病理进程。

肠道菌群失调与钙调控的关联

最新研究揭示了阿尔茨海默病中肠道菌群失调与钙调控紊乱之间复杂的相互作用，这种作用通过全身性炎症、微生物代谢产物和屏障功能损伤来实现。在AD状态下，钙信号通路（如NLRP3通路）可影响钙调控，进而改变炎症通路，导致神经炎症和神经退行性变。这种炎症又会改变肠道微生物组成，形成恶性循环。

AD中钙失调的新型生物标志物

钙失调被广泛认为是AD发病机制中的早期关键事件，目前有多种新兴生物标志物正在研究中。这些指标反映了与Aβ和tau病理、突触功能障碍及线粒体损伤相关的钙稳态紊乱。PET成像显示，血钙浓度升高与脑脊液Aβ水平增加及大脑广泛淀粉样蛋白沉积相关，提示血清钙可能成为AD早期诊断的重要指标。

AD钙失衡相关信号通路

多种信号通路参与Ca²⁺离子调控并增加钙内流，进而扰乱AD状态下的钙信号传导。我们重点阐述了以下钙信号通路：CALHM2、NLRP3、钙调磷酸酶（图4A）、TRPM2、MAP/ERK/CREB以及Ca²⁺/Wnt/β-连环蛋白（图4B）信号通路。

治疗策略

目前有多种针对钙失调的药物处于临床前和临床研究阶段，这些药物有望阻止AD进展（图5）。

纳米技术钙调节剂

基于纳米技术的钙调节剂在治疗AD方面具有巨大潜力，其靶向Ca²⁺功能障碍这一关键病理特征。虽然现有数据有限，但可以从纳米药物递送策略中获得启示。例如，聚山梨酯80包裹的聚（n-丁基氰基丙烯酸酯）纳米材料能有效将卡巴拉汀等药物递送至脑部。类似系统可能用于递送钙调节剂（如钙调磷酸酶抑制剂），从而提高血脑屏障穿透性和靶向性。

Conclusion

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病。钙失调已被逐渐确认为AD发病机制的核心因素。细胞内钙信号在神经元功能（包括突触活动、可塑性和记忆形成）中起着至关重要的作用。钙稳态失调导致AD多种病理过程，如Aβ毒性、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和神经炎症等。