含苯并噻唑基团的环丁-3-烯-1,2-二酮-3-腙衍生物作为新型抗癌剂的合成与评价：诱导非凋亡性肿瘤样细胞死亡

本研究推荐：针对肺癌细胞对维生素D敏感性差异及SIRT1作用争议，研究人员通过联合使用维生素D活性形式calcitriol与SIRT1激活剂SRT2104，发现其协同抑制肺癌细胞增殖并诱导铁死亡（ferroptosis）。该研究揭示了VDR-SIRT1轴在肺癌治疗中的新机制，为EGFR突变型肺癌提供了潜在联合治疗策略。

肺癌治疗领域长期面临两大难题：一是维生素D（vitamin D）及其活性形式calcitriol（1,25(OH)₂D₃）的抗癌效果存在显著细胞类型差异，EGFR突变型肺癌细胞比KRAS突变型更敏感；二是SIRT1（沉默信息调节因子2相关酶1）在肺癌中扮演着"双面角色"，既能促进肿瘤发展又能抑制转移，其作用机制尚未明确。更复杂的是，先前研究发现VDR（维生素D受体）可被SIRT1通过去乙酰化修饰激活，但这一相互作用在肺癌中的临床意义仍是空白。

为破解这些难题，波兰科学院免疫学与实验治疗研究所（Institute of Immunology and Experimental Therapy, Polish Academy of Sciences）的Ewa Maj团队开展了一项突破性研究。他们系统评估了calcitriol与SIRT1特异性激活剂SRT2104联用对肺癌细胞的协同作用，相关成果发表在《Bioorganic Chemistry》上。

研究采用多组学技术联用策略：通过TCGA和cBioPortal数据库分析临床样本中VDR与SIRT1表达相关性；运用Western blot检测13种肺癌细胞系中VDR/SIRT1及相关蛋白（RXRα、FOXO3a等）基础表达；采用SRB和MTT双实验验证药物组合的增殖抑制效果；结合流式细胞术（JC-1染色）分析线粒体膜电位变化；通过C11-BODIPY探针检测脂质过氧化水平；并采用GSH/GSSG-Glo?试剂盒评估氧化还原状态。

研究首先揭示VDR与SIRT1的"跷跷板式"表达模式：EGFR突变型肺癌细胞高表达VDR但低表达SIRT1，KRAS突变型则相反。临床数据分析显示，非EGFR突变患者肿瘤组织中VDR与SIRT1 mRNA呈显著负相关（p<0.01）。

关键发现显示，5μM SRT2104可使EGFR突变细胞对10nM calcitriol的敏感性提升2-3倍，这种协同效应在SRB检测中尤为显著。机制研究表明：1）SRT2104增强VDR转录活性，使维生素D代谢酶CYP24A1表达量较单用calcitriol提高3倍；2）药物组合引发独特的代谢重编程——MTT实验显示癌细胞代谢率反常升高，伴随ROS和超氧化物爆发性产生（p<0.001），GSH/GSSG比值在EGFR突变细胞中下降40%；3）JC-1染色揭示线粒体膜电位异常超极化，C11-BODIPY检测证实脂质过氧化水平提升2.5倍。

特别值得注意的是，在EGFR突变细胞中，药物组合使突变型p53蛋白水平降低60%，同时热休克蛋白Hsp90表达量下降45%。Western blot显示COX-2在EGFR突变细胞中特异性上调，而在KRAS突变细胞中则被抑制，这种差异可能与不同突变背景下铁死亡敏感性相关。

这项研究首次阐明VDR-SIRT1轴通过调控铁死亡影响肺癌细胞命运的分子机制。临床转化方面，SRT2104与calcitriol联用方案为EGFR突变型肺癌提供了新的治疗思路，尤其对传统化疗耐药患者可能具有特殊价值。理论创新点在于：1）揭示SIRT1激活剂可通过增强VDR活性而非抑制发挥抗癌作用；2）发现维生素D系统与能量代谢的交叉调控是决定铁死亡敏感性的关键节点。未来研究可进一步探索不同肺癌亚型中GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）活性的调控差异，以及突变型p53在铁死亡中的"分子开关"作用。