综述：放射性骨坏死中的破骨细胞：致病机制与新兴疗法

这篇综述系统阐述了放射性骨坏死（ORN）中破骨细胞（osteoclasts）的异常活化机制及其靶向治疗策略。通过解析缺氧、免疫失调和细菌感染等病理微环境对破骨细胞功能的调控，揭示了氧化应激、代谢重编程、自噬和铁稳态等细胞适应性反应，为开发新型ORN干预方案提供了理论依据。

　　

生物特性与病理特征

破骨细胞作为唯一具有骨吸收功能的细胞，在放射性骨坏死（ORN）中展现出反常的活化现象。尽管放疗会抑制成骨细胞（osteoblasts）的分化和骨形成能力，却意外地促进破骨细胞数量和活性增加。这种失衡源于放疗后成骨细胞分泌骨保护素（OPG）减少，导致RANKL/RANK信号通路持续激活，同时Ephrin-B2/EphB4轴对破骨细胞分化抑制作用的解除。

微环境调控机制

ORN病灶区呈现"三重打击"病理特征：

1. 缺氧：放疗损伤血管导致组织氧分压降至<10 mmHg，通过HIF-1α上调促进破骨前体细胞趋化；

2. 免疫失调：M1型巨噬细胞极化增加TNF-α分泌，激活NF-κB和NFATc1信号；

3. 细菌感染：放线菌等病原体通过TLR2/4-MyD88通路刺激IL-6分泌，加速破骨细胞成熟。

细胞应激响应

破骨细胞通过独特适应性机制在放疗后存活：

• 代谢重编程：糖酵解关键酶HK2和LDHA表达上调，ATP产量增加3倍；

• 铁稳态失衡：膜铁转运蛋白FPN1下调导致细胞内铁超载，诱发脂质过氧化；

• 自噬激活：LC3-II/LC3-I比值升高2.5倍，清除受损线粒体维持细胞功能。

治疗策略展望

当前临床尝试包括高压氧（HBO）和己酮可可碱+维生素E（PENTO）方案，但疗效有限。新兴靶向策略聚焦：

1. 双膦酸盐-纳米颗粒靶向递送系统；

2. 小分子抑制剂靶向Cathepsin K（CtsK）；

3. 铁螯合剂联合抗氧化剂干预铁死亡通路。

结论与展望

ORN中破骨细胞的"辐射抵抗"特性为治疗提供了新靶点。未来需开发多靶点联合治疗方案，同时建立标准化动物模型和临床分级体系以推动转化研究。