CD19-CAR-T疗法tisagenlecleucel治疗B细胞ALL后感染的现实世界研究：CIBMTR多中心队列分析

本研究针对CD19-CAR-T疗法tisagenlecleucel(tisa-cel)治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)后的感染并发症，通过CIBMTR数据库对471例患者进行真实世界分析。研究发现29%患者在治疗后100天内发生感染，其中细菌感染(14.1%)和病毒感染(11.6%)为主，并首次揭示≥3线治疗史、细胞因子释放综合征(CRS)和中性粒细胞未恢复是感染独立危险因素，为优化tisa-cel治疗安全策略提供重要循证依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法tisagenlecleucel(tisa-cel)已成为复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)的重要突破性治疗手段。然而，这种革命性免疫治疗伴随的感染风险始终是临床实践中的重大挑战。既往研究多聚焦于CAR-T疗法的疗效评估，对治疗相关感染并发症的系统性分析仍存在显著空白。特别是在真实世界临床环境中，不同预处理方案、患者基线特征和免疫微环境如何影响感染发生风险，这些问题亟待通过大样本研究予以解答。

美国CIBMTR(国际血液和骨髓移植研究中心)的研究团队开展了这项迄今最大规模的真实世界队列研究。研究人员分析了2017年9月至2022年6月期间471例接受tisa-cel治疗的R/R B-ALL患者数据，中位年龄13.8岁，通过多中心协作系统收集了治疗后100天(D100)内的感染事件。研究创新性地采用感染密度(每100人天风险发生率)和累积发生率双重指标进行评估，并运用多因素回归模型识别独立危险因素。该研究成果发表于血液学顶级期刊《Blood》。

关键技术方法包括：1)利用CIBMTR前瞻性注册数据库建立多中心队列(n=471)；2)采用标准化CTCAE v5.0标准分级感染事件；3)竞争风险模型计算累积发生率；4)Cox比例风险模型分析危险因素。主要评估指标涵盖细菌、病毒和真菌感染的D100累积发生率及感染密度。

研究结果显示：

1. 总体感染负担：至D100时，29%患者(137/471)发生≥1次感染，总感染密度达0.542/100人天。其中细菌感染占主导(累积发生率14.1%，密度0.296)，其次为病毒感染(11.6%，0.213)，真菌感染较低(1.3%，0.033)。

2. 危险因素分析：

   • 任何感染：多因素分析显示≥3线前期治疗(HR 1.86)、任何级别CRS(HR 1.78)和中性粒细胞未恢复(HR 2.63)是独立危险因素。

   • 细菌感染：除上述因素外，年龄<6岁患儿风险显著增高(HR 2.38)。

   • 病毒感染：与年龄增长呈正相关(每增加1岁HR 1.05)。

3. 时序特征：感染高峰集中在输注后早期，与CRS发生时间存在重叠，提示炎症微环境与感染风险存在潜在关联。

讨论部分指出，这是首项全面量化tisa-cel治疗后感染负担的真实世界研究。研究发现的中性粒细胞恢复状态与感染风险的强相关性(HR 2.63)尤其值得关注，支持在临床实践中加强粒细胞监测和支持治疗。年龄特异性风险模式(<6岁患儿细菌感染风险倍增)为儿科精准防控提供了新依据。研究建立的感染密度指标(如病毒0.213/100人天)为不同CAR-T产品的安全性比较提供了量化基准。

该研究对临床实践具有重要指导价值：对于具有≥3线治疗史、预计发生CRS或中性粒细胞恢复延迟的患者，应考虑强化预防性抗感染策略；同时提示需要开发针对性的免疫重建促进方案。未来研究可进一步探索感染微生物谱特征和耐药模式，为经验性抗感染治疗提供更精确的指导。这些发现将有助于优化CAR-T治疗风险管理框架，在保障疗效的同时提高治疗安全性。