靶向RAGE的氧化铈纳米簇通过调控小胶质细胞活性和减少β淀粉样蛋白沉积治疗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）的治疗面临靶向性差和疗效有限的挑战。南卡罗来纳大学团队开发了一种靶向晚期糖基化终产物受体（RAGE）的氧化铈纳米颗粒（T-CeNP），通过穿透血脑屏障（BBB）、清除活性氧（ROS）、抑制小胶质细胞过度活化并促进β淀粉样蛋白（Aβ）降解，显著改善了AD模型小鼠的认知功能。该研究为AD的多靶点协同治疗提供了新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）是困扰全球的神经退行性疾病，患者大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积和慢性神经炎症如同"双重枷锁"，导致神经元逐渐死亡。尽管科学家们提出了Aβ级联假说和tau蛋白假说，但临床针对这两个靶点的药物效果有限，近三年获批的Aβ单抗仅能轻微延缓病程，且伴随脑水肿等副作用。越来越多的证据表明，过度活化的小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）在AD进程中扮演关键角色——它们不仅无法有效清除Aβ，还会分泌大量活性氧（ROS）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），形成恶性循环。如何打破这一僵局，成为AD治疗的新突破口。

美国南卡罗来纳大学药学院（College of Pharmacy, University of South Carolina）的Peisheng Xu团队另辟蹊径，将纳米技术与神经免疫调控相结合，开发出名为T-CeNP的"智能纳米药物"。这种药物像"特洛伊木马"般，借助AD患者血脑屏障上过度表达的RAGE受体进入大脑，同时发挥三大功能：清除ROS、抑制小胶质细胞活化、促进Aβ降解。相关成果发表在《Cell Biomaterials》上，为AD治疗提供了多靶点协同干预的新范式。

研究团队采用乳化法制备了负载超小氧化铈纳米颗粒（CeNP）的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米簇，并通过表面修饰RAGE靶向肽CKLVFFAED实现脑靶向。通过体外BBB模型、ThT荧光检测、免疫荧光染色等技术，结合5XFAD转基因AD小鼠的行为学测试和组织学分析，系统评估了T-CeNP的治疗效果。

Fabrication and characterization of CeNP-embedded PLGA nanoparticles

研究人员将具有超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性的CeNP嵌入PLGA基质，形成141.6±3.8 nm的稳定纳米簇。透射电镜显示CeNP均匀分布在球形颗粒中（图1D），体外实验证实其保留>80%的ROS清除能力。

T-CeNP exhibits antioxidant and anti-inflammatory effects

在BV-2小胶质细胞中，100 μM T-CeNP使LPS诱导的TNF-α分泌降低63%（图2E），并维持小胶质细胞的抗炎M2表型（图S6）。

RAGE-targeted nanoparticles penetrate the BBB in vitro

炎症条件下，hCMEC/D3细胞的RAGE表达提升2.1倍（图2F），使T-CeNP的BBB穿透效率提高至N-CeNP的3.7倍（图2I）。

T-CeNP prevents Aβ fibrils' formation

ThT实验显示T-CeNP抑制90%的Aβ纤维化（图S8），电镜观察到其与Aβ形成200-500 nm的复合物（图3B），促进小胶质细胞对Aβ的溶酶体降解（图3D）。

T-CeNP improves cognitive functions in AD mice

治疗8周后，5XFAD小鼠的筑巢评分从1.2升至3.8（图4G），水迷宫测试中穿越平台次数增加2.3倍（图4J），海马区Aβ斑块减少67%（图6A）。

机制讨论与意义

该研究创新性地将RAGE靶向策略与CeNP的抗氧化特性相结合：1）靶向肽CKLVFFAED既介导BBB穿透，又通过"分子诱饵"作用阻断Aβ聚集；2）CeNP通过Ce³⁺/Ce⁴⁺可逆转化持续清除ROS，使小胶质细胞从促炎M1型向抗炎M2型转化；3）形成的T-CeNP/Aβ复合物激活小胶质细胞吞噬，实现"双赢"清除。相比单靶点抗体药物，这种"一石三鸟"策略更符合AD复杂病理机制。

研究局限性在于尚未阐明CeNP调控小胶质细胞表型的精确分子通路，且长期给药安全性需进一步验证。但这项成果为神经退行性疾病的纳米治疗提供了普适性思路——通过调控中枢神经系统免疫微环境，而非单纯清除病理蛋白，可能成为突破现有治疗瓶颈的关键。