橡苔酸通过Nrf2/GPX4通路抑制氧化应激和铁死亡改善阻塞性睡眠呼吸暂停小鼠慢性间歇性缺氧诱导的肾纤维化

本研究首次揭示橡苔酸(AA)通过激活Nrf2/Keap1信号通路和上调GPX4/SLC7A11表达，在慢性间歇性缺氧(CIH)模型中发挥双重肾保护作用：既缓解氧化应激又抑制铁死亡(ferroptosis)。研究证实AA能剂量依赖性改善CIH诱导的肾功能损伤和纤维化(α-SMA/collagen I↓)，为阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)相关慢性肾病(CKD)提供了新型治疗策略。

　　

Highlight

橡苔酸(AA)作为从非洲李树中分离的天然化合物，其化学结构如图1A所示。通过建立CIH模型(图1B)模拟阻塞性睡眠呼吸暂停的缺氧-复氧循环，研究发现：与对照组相比，CIH小鼠体重增长缓慢，但AA给药组显著改善了这一现象。

AA缓解CIH诱导的肾损伤

通过HE和Masson染色评估发现，CIH导致肾小管扩张和胶原沉积，而AA治疗组呈现剂量依赖性的组织学改善。特别值得注意的是，20 mg/kg AA组使血清肌酐和尿素氮水平恢复接近正常值，证实了AA的肾功能保护作用。

讨论

本研究首次阐明AA通过Nrf2/GPX4双通路抑制氧化应激和铁死亡，为OSA相关肾病提供了新治疗思路。关键发现包括：(1)首次证实地衣源性酚类化合物AA能显著改善CIH条件下的肾功能；(2)AA通过调控Nrf2/Keap1轴增强抗氧化防御，同时通过SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡；(3)建立了CIH-氧化应激-铁死亡-肾纤维化的病理关联链。

Conclusion

总结表明，AA能有效改善CIH介导的肾损伤和纤维化，其保护机制主要归因于通过Nrf2/Keap1和SLC7A11/GPX4信号通路调控氧化应激和铁死亡。特别值得注意的是，抑制Nrf2会加剧铁死亡，而CIH模型中的铁死亡诱导会进一步加重肾纤维化(如图7所示)。