RRM2通过抑制GPX4泛素化调控铁死亡：小细胞肺癌化疗耐药的新机制与治疗靶点

（编辑推荐）本研究首次揭示RRM2通过直接结合PRDX6抑制GPX4泛素化，从而调控小细胞肺癌（SCLC）铁死亡（ferroptosis）通路的关键机制。实验证实RRM2过表达可促进SCLC细胞增殖转移，并通过稳定GPX4蛋白降低顺铂（cisplatin）敏感性，而铁死亡抑制剂ferrostatin-1可逆转此效应，为克服SCLC化疗耐药提供了新靶点。

　　

Highlight

铁死亡相关基因RRM2在SCLC组织中高表达

通过分析GSE1149507和GSE60052数据集，热图和火山图显示RRM2、CDCA3、EZH2等铁死亡相关基因在SCLC组织中显著上调（log₂FC >1，P<0.05）。诊断性ROC曲线分析证实RRM2具有优异的鉴别潜力。

Data acquisition

从福建省立医院获取27对经临床和组织学确诊的SCLC与正常组织样本（伦理批准号：2021-09-019），所有实验均符合伦理规范。患者临床信息详见附表1，并整合了TCGA等公共数据库数据。

Discussion

本研究发现RRM2通过与PRDX6相互作用抑制GPX4泛素化，形成"RRM2-PRDX6-GPX4"调控轴，从而阻断铁死亡通路（示意图见图7）。这种机制不仅维持SCLC细胞存活，还导致顺铂IC₅₀值升高。有趣的是，铁死亡诱导剂可逆转耐药表型，提示靶向该通路可能突破当前SCLC治疗瓶颈。

Conclusion

RRM2通过表观遗传调控GPX4蛋白稳定性，双重驱动SCLC恶性进展和化疗耐药。该发现不仅阐明SCLC铁死亡调控的新范式，更为开发RRM2抑制剂联合铂类药物的精准治疗方案奠定理论基础。