新型AT2受体配体β-Pro7 Ang III在肺纤维化小鼠模型中展现优于吡非尼酮的广谱抗纤维化作用

为解决特发性肺纤维化(IPF)现有治疗药物吡非尼酮疗效有限的问题，Monash大学团队通过对比新型AT2R高选择性配体β-Pro7 Ang III、经典AT2R激动剂C21与吡非尼酮在博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型中的疗效，发现β-Pro7 Ang III不仅能等效于C21抑制TGF-β1表达和肌成纤维细胞积聚，更能显著提升基质金属蛋白酶MMP-2活性，在改善肺动态顺应性方面表现突出，为开发更高效的AT2R靶向抗纤维化药物提供了新依据。

　　

肺纤维化作为一种致命的间质性肺疾病，其典型特征是不可逆的肺组织瘢痕形成和功能丧失。尽管现有药物吡非尼酮和尼达尼布能延缓疾病进展，但无法逆转已形成的纤维化且伴随显著副作用。更令人担忧的是，全球65岁以上人群IPF发病率持续攀升，确诊后5年死亡率高达50-55%。在这一背景下，血管紧张素II型2受体(AT₂R)因其在疾病状态下上调表达且具有抗炎、抗纤维化等保护特性，成为极具潜力的治疗靶点。

Monash Biomedicine Discovery Institute的研究团队将目光聚焦于两种AT₂R激动剂——传统小分子化合物C21和新型修饰肽β-Pro⁷ Ang III。后者是通过将天然血管紧张素III第7位氨基酸替换为β-氨基酸衍生物而获得，对AT₂R的选择性高达AT₁R的20,000倍以上。研究人员在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，系统比较了这两种AT₂R靶向药物与临床标准治疗吡非尼酮的疗效差异。

研究采用的关键技术包括：通过双次鼻内滴注建立博来霉素诱导的BALB/c小鼠肺纤维化模型；使用皮下植入式渗透泵持续给药系统；通过Masson三色染色和二次谐波成像(SHG)定量肺纤维化程度；免疫组化检测α-SMA和TGF-β1表达；明胶酶谱法分析MMP-2/9活性；以及全身体积描记术评估肺动态顺应性。

在"β-Pro⁷ Ang III或C21而非吡非尼酮在治疗7天后减轻BLM诱导的间质性肺纤维化"部分，组织学分析显示两种AT₂R激动剂使肺Ashcroft评分分别降低32%和44%，而吡非尼酮组无显著改善。SHG检测进一步证实，β-Pro⁷ Ang III和C21分别使胶原/组织面积比下降23%和34%，显著优于对照组的病理改变。

"所有治疗均减轻BLM诱导的肺肌成纤维细胞积聚和TGF-β1表达"的结果表明，虽然三种药物均能抑制肌成纤维细胞分化标志物α-SMA表达达85-90%，但仅AT₂R激动剂可同步降低促纤维化因子TGF-β1水平约60%，提示其作用机制更为全面。

特别值得注意的是"β-Pro⁷ Ang III显著增加BLM损伤小鼠的MMP-2活性"这一发现。明胶酶谱显示该肽能特异性提升活性MMP-2水平1.8倍，而其他治疗无此效应。这与其在"显著恢复BLM诱导的肺动态顺应性丧失"中展现的卓越功能改善高度吻合——β-Pro⁷ Ang III治疗组肺顺应性恢复程度显著优于吡非尼酮组55%。

讨论部分强调，β-Pro⁷ Ang III通过三重机制发挥抗纤维化作用：抑制TGF-β1/SMAD信号通路减少胶原生成、阻断肌成纤维细胞转化，以及独特的上调MMP-2促进胶原降解能力。相比临床药物吡非尼酮仅能干预TGF-β1信号，AT₂R靶向治疗展现出更全面的病理逆转能力。

该研究首次证实高选择性AT₂R配体β-Pro⁷ Ang III在肺纤维化治疗中的优越性，其独特的多靶点作用机制为开发能真正逆转纤维化的新一代药物指明了方向。鉴于AT₂R在多种器官纤维化中均呈现保护性上调，这一发现对肝、肾等器官纤维化治疗同样具有重要借鉴意义。论文发表于《Clinical Science》为相关临床转化研究奠定了重要理论基础。