综述：抗磷脂抗体综合征中的补体系统，是时候靶向治疗了吗？

这篇综述深入探讨了补体系统在抗磷脂抗体综合征（APS）病理机制中的关键作用，提出补体靶向治疗的新思路。文章系统梳理了补体激活标志物（如C4d、C5b9）、与凝血系统的交互机制（如C1inh、β2GP1），以及补体抑制剂（如抗C5单抗eculizumab）在难治性APS和灾难性APS（CAPS）中的潜在应用价值，为临床精准治疗提供了理论依据。

　　

补体与抗磷脂抗体综合征的纠葛

引言

抗磷脂抗体综合征（APS）是一种以血栓形成和产科并发症为特征的自身免疫性疾病，其核心病理机制涉及抗磷脂抗体（aPL）与β₂糖蛋白I（β₂GP1）的结合。近年研究发现，补体系统通过经典途径激活（C4d沉积）、终末效应（C5b9形成）以及与凝血系统的交叉对话（如C1抑制物调控凝血因子），在APS血栓形成和器官损伤中扮演关键角色。

补体与凝血系统的共舞

补体与凝血系统共享C1抑制物（C1inh）、蛋白S（PS）等调控分子。β₂GP1不仅能抑制凝血酶原酶复合物，还具有补体调控功能。动物模型显示，C3或C5缺陷小鼠注射APS抗体后血栓形成显著减少，而C5a受体（C5aR1）敲除小鼠则对APS IgM诱导的血栓具有抵抗力。临床研究发现，APS患者血浆中补体片段（Bb、C5a、sC5b9）升高与三重抗体阳性（LAC+aCL+aβ₂GPI+）显著相关，提示补体激活可作为疾病分层的生物标志物。

补体生物标志物全景

• 血液标志物：低C3/C4水平与脑缺血事件相关，而C5a和sC5b9在难治性APS患者中持续升高。70%患者存在抗补体抗体（如抗FH、抗C3b），其中IgM抗FH与血栓风险正相关。

• 细胞标志物：APS患者红细胞和血小板表面C4d沉积增加，且与微血管病变相关。改良Ham试验（mHam）显示，36% APS患者血清可诱发补体依赖性细胞毒作用。

• 组织病理：APS胎盘组织中C5b9沉积增加而CD59表达降低，肾脏活检显示C1q/C3沉积伴血栓性微血管病（TMA）特征，心脏瓣膜病变中可见补体线性沉积。

补体靶向治疗的曙光

目前APS标准治疗依赖维生素K拮抗剂（VKA），但部分患者仍出现血栓复发。个案报道显示，抗C5单抗（eculizumab）对灾难性APS（CAPS）有效，但疗效与治疗时机密切相关。新兴补体靶向药物如抗C1s单抗（RAY121）、C5aR拮抗剂（avacopan）及替代途径抑制剂（iptacopan）为APS治疗带来新可能。例如，抗C1s单抗通过阻断经典途径激活，可能适用于以C4d沉积为特征的APS亚群。

结语

补体系统作为APS血栓炎症网络的"放大器"，其激活标志物有望成为预后预测和治疗响应的生物标志物。未来需通过多组学研究明确补体异常激活的驱动机制，从而为个体化选择补体靶向药物（如终末途径抑制剂vs.经典途径阻断剂）提供依据。随着补体药物研发的爆发式增长，APS治疗正步入精准靶向新时代。