综述：神经精神性狼疮：症状多样需模型多元

这篇综述系统梳理了神经精神性狼疮（NPSLE）的发病机制研究进展，重点分析了血脑屏障（BBB）破坏、I型干扰素（IFN-I）信号、B细胞相关通路（BAFF/Btk）、TLR-MyD88-IRAK4通路等关键病理途径在不同动物模型中的差异表现，强调建立多元化模型对解析NPSLE异质性的重要性。

　　

血脑屏障破坏的病理意义

神经精神性狼疮（NPSLE）的发病机制中，血脑屏障（BBB）通透性改变是关键环节。研究表明，在MRL/lpr小鼠模型中，早期使用鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂芬戈莫德（FTY720）可改善冲动行为和抑郁样行为，同时减少神经元损伤和BBB渗漏。TWEAK/Fn14通路通过破坏内皮细胞间紧密连接促进BBB破坏，Fn14基因敲除的MRL/lpr小鼠尽管系统性病变未改善，却表现出认知功能恢复和BBB完整性保护。这些发现提示，针对BBB完整性的早期干预可能成为预防NPSLE的新策略。

"老牌嫌疑分子"的再审视

I型干扰素（IFN-I）在NPSLE中的作用呈现模型依赖性。B6.Sle1.Yaa小鼠脑内干扰素刺激基因（ISG）表达与焦虑、疲劳症状相关，而CReCOM模型则未显示类似特征。临床观察发现，抗IFNAR抗体anifrolumab对部分NPSLE患者有效，但MRL/lpr模型中抗IFNAR抗体治疗却未见显著效果。

自身抗体方面，抗NMDAR抗体在部分患者脑脊液中升高，动物实验证实其仅在血脑屏障破坏后才能诱发认知障碍。B细胞靶向治疗同样呈现差异：虽然利妥昔单抗在临床个案中显示疗效，但MRL/lpr小鼠的B细胞清除实验未能改善NPSLE症状。值得注意的是，BAFF抑制剂belimumab在开放标签研究中展现出对头痛等症状的缓解作用。

新兴治疗靶点的探索

TLR信号通路中，TLR7缺陷的B6.Nba2小鼠仍出现焦虑抑郁，而IRAK4缺陷的MRL/lpr小鼠则表现出认知功能改善。TLR4-HMGB1-RAGE轴可能通过激活神经炎症参与NPSLE，特别是在B6.Nba2模型中观察到TLR4表达上调。

细胞质核酸传感器cGAS/STING通路在NPSLE患者脑组织中异常激活，动物实验证实cGAS激活可通过TNFα依赖方式导致海马体认知功能衰退。IL-6-JAK-STAT通路在多个模型中显示与认知障碍相关：IL-6敲除的MRL/lpr小鼠认知改善，JAK抑制剂tofacitinib治疗可减轻焦虑和微胶质细胞激活。

维生素D和血管紧张素系统也展现出治疗潜力。维生素D补充能改善MRL/lpr和PIL模型的认知功能，而血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂在抗NMDAR抗体驱动的模型中显示出神经保护作用，但临床研究结果尚不一致。

模型多元化研究的必要性

不同NPSLE动物模型呈现出特征性症状谱：MRL/lpr模型表现最全面的症状（焦虑、抑郁、认知障碍），B6.Nba2和B6.Sle1.Yaa以情感障碍为主，CReCOM和DNRAb+模型则主要表现为认知缺陷。这种多样性恰似临床NPSLE患者的异质性表现，提示未来研究需要根据具体科学问题选择合适的动物模型，并通过多模型验证确保发现的普适性。针对不同病理机制的特异性干预策略，可能为NPSLE的精准治疗开辟新途径。