综述：抗磷脂抗体综合征能否被治愈？

本文系统探讨抗磷脂抗体综合征（APS）的治疗困境与突破方向，指出当前抗凝/抗血小板（LDASA）治疗的局限性，提出靶向β2GPI-autoantibody复合物、CD38+B细胞清除及CAR-T等新型疗法，为这种以血栓/流产为特征的自身免疫性血管病变提供"治本"新思路。

　　

抗磷脂抗体综合征（APS）的治愈之路：从对症处理到病因治疗

背景

这种以年轻人群为主要受累对象的慢性罕见病，本质上是抗磷脂抗体（aPL）介导的血管病变。当β₂糖蛋白I（β₂GPI）依赖性抗体与靶抗原结合后，会在血管内皮细胞（EC）、血小板（PLT）等表面形成免疫复合物，进而引发血栓形成或胎盘功能异常。宏观表现为动静脉血栓，微观则涉及补体激活、中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）等复杂机制。

标准治疗的局限性

尽管低分子肝素联合小剂量阿司匹林（LDASA）仍是当前防治血栓性APS和复发性流产的基石，但约20-30%患者会出现治疗失败。维生素K拮抗剂（VKA）在部分患者中效果优于直接口服抗凝药（DOAC），这种差异提示APS存在显著的异质性。值得注意的是，抗凝治疗仅能阻断血栓形成的下游环节，对aPL这个"罪魁祸首"却无能为力。

精准治疗的探索

临床数据表明，羟氯喹（HCQ）可通过抑制Toll样受体信号和干扰素α产生，对APS产生多效性保护作用。他汀类药物则通过下调内皮细胞粘附分子表达，减轻aPL诱导的促凝状态。对于高风险患者，建议采用动态风险评估模型，综合考虑抗β₂GPI抗体滴度、补体激活状态等生物标志物，实现个体化治疗。

靶向aPL产生的新策略

试图通过常规免疫抑制剂或B细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）清除aPL的效果令人失望。最新研究聚焦CD38高表达的浆细胞亚群，使用抗CD38单抗（如达雷木单抗）在动物模型中显著降低aPL水平。更前沿的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，通过基因改造T细胞特异性清除β₂GPI特异性B细胞，在难治性APS中展现出治愈潜力。

β₂GPI靶向干预

鉴于β₂GPI的"双面性"——既是靶抗原又是病理复合物的结构基础，研究者开发了重组截短型β₂GPI（仅含DI域），可竞争性抑制aPL与膜结合β₂GPI的相互作用。更有趣的是利用纳米气泡（NBs）技术，在超声引导下定向输送重组组织纤溶酶原激活剂（rTPA），显著提升血栓溶解效率。

补体通路与中性粒细胞调控

动物实验证实，缺失补体结合能力的aPL变异体虽保留抗原结合能力，却丧失致病性。这提示抗C5单抗（如依库珠单抗）可能阻断APS的关键致病环节。针对中性粒细胞NETosis的小分子抑制剂，如PAD4抑制剂，在减轻胎盘缺血再灌注损伤方面显示出独特优势。

灾难性APS（CAPS）的治疗启示

这种累及多器官的暴发型APS需要"三管齐下"：抗凝+免疫调节+血浆置换。个案报道显示，白细胞介素（IL）-1受体拮抗剂阿那白滞素可有效控制"细胞因子风暴"，为重症管理提供新选择。

未来展望

从精准清除致病性B细胞亚群，到开发β₂GPI/anti-β₂GPI复合物抑制剂，再到改良型溶栓制剂，APS治疗正从单纯的抗凝时代迈向病因靶向治疗新时代。不过要实现真正意义上的"治愈"，仍需破解aPL持续产生的根本机制，这有待于对B细胞耐受打破机制的更深入认识。