综述：SGLT2抑制剂与心脏纤维化的全面综述

这篇综述系统阐述了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在多种心血管疾病中调控心肌纤维化的多效性机制，涵盖糖尿病心肌病、心衰（HFpEF/HFrEF）、缺血性心脏病等病理模型。通过抑制TGF-β/Smad、STAT3、mTOR等通路，SGLT2i可减轻氧化应激、改善线粒体功能，并在非糖尿病环境中持续发挥抗纤维化作用。心脏磁共振（CMR）显示其可降低细胞外容积（ECV），但临床转化仍需更多组织学验证。

　　

SGLT2抑制剂与心脏纤维化：机制与临床进展

引言

心脏纤维化是多种心血管疾病的共同病理特征，导致心室僵硬、心律失常和心功能恶化。尽管其临床意义重大，但直接靶向心肌纤维化的治疗策略仍有限。近年来，SGLT2抑制剂（SGLT2i）展现出超越降糖作用的心血管保护效应，尤其在心力衰竭（HF）和糖尿病心肌病中表现出显著的抗纤维化潜力。

SGLT2抑制剂与糖尿病心肌病中的心肌纤维化

糖尿病心肌病以弥漫性心肌纤维化为特征，高血糖诱导的氧化应激和炎症驱动其进展。动物模型显示，达格列净（Dapagliflozin）通过激活PI3K-AKT通路，将胶原容积分数从9.63%降至4.2%，并改善左室射血分数（LVEF）。人源化心肌组织模型证实，恩格列净（Empagliflozin）可逆转高糖/棕榈酸诱导的收缩-舒张功能障碍，下调胶原I/III和α-SMA表达。表观遗传学研究发现，达格列净通过调控Mettl3–Marcks的m6A甲基化轴抑制成纤维细胞活化。临床研究中，恩格列净在糖尿病心肌病早期（ECV≤30%）患者中显著降低纤维化负荷，而达格列净在无明确心衰的糖尿病患者中未显示ECV改善，提示干预时机可能影响疗效。

SGLT2抑制剂与心力衰竭中的心肌纤维化

在HFpEF模型中，恩格列净和达格列净通过不同机制减轻纤维化：前者抑制HSP90/TGFβ信号，后者通过SIRT1/Notch1轴阻断内皮-间质转化（EndMT）。临床研究显示，达格列净治疗12个月使HFpEF合并糖尿病患者ECV降低3.5%，且纤维化逆转与功能改善相关。EMPEROR试验的荟萃分析证实，SGLT2i较GLP-1受体激动剂更显著降低ECV（3.5% vs 2.3%），每1%的ECV下降对应4%的再住院风险降低。生物标志物分析进一步揭示，恩格列净选择性抑制I型（PICP）和III型（PRO-C3）胶原合成。

SGLT2抑制剂与缺血性心脏病中的心肌纤维化

心肌梗死（MI）模型中，达格列净通过MAPK–FOXO3–STC1和HIF-1α–STC1双通路减少梗死面积40%，并抑制HIF-1α/TGF-β介导的铜死亡（cuproptosis）。临床前研究还发现其通过 pregnane X受体（PXR）调控ECM基因转录。DAPA-STEMI试验尝试评估达格列净对STEMI患者心肌纤维化的影响，虽提前终止，但为机制探索提供了框架。

其他疾病中的抗纤维化作用

在肥厚型心肌病（HCM）和致心律失常性心肌病（ACM）中，SGLT2i通过调节Drp1介导的线粒体分裂和HIF-2α信号减轻纤维化。高血压模型中，达格列净下调Col3a1和Fn1等纤维化相关基因。化疗相关心脏毒性研究显示，卡格列净（Canagliflozin）通过SIRT1/自噬通路减少阿霉素诱导的胶原沉积。

挑战与展望

当前研究存在模型局限性、临床终点异质性和组织学验证不足等问题。人工智能驱动的纤维化量化、空间转录组学和高分辨率成像可能优化表型分析。未来需开展以纤维化为核心终点的大型试验，明确其在逆转心肌重塑中的长期价值。

结论

SGLT2抑制剂通过多靶点作用调控心肌纤维化，展现出跨疾病的治疗潜力。从糖尿病心肌病到缺血性损伤，其抗纤维化机制涉及代谢重编程、炎症抑制和ECM重塑。尽管临床前证据充分，但转化医学仍需更精确的生物标志物和患者分层策略来验证其“超越降糖”的心脏保护作用。