双功能聚酯纳米颗粒增强抗炎效果：柚皮苷(NAR)作为叶酸受体配体与抗炎药物的双重作用机制

为解决炎症性疾病治疗中药物递送效率低和生物利用度不足的问题，研究人员开发了以柚皮苷(NAR)为叶酸受体(FR)配体和抗炎药物的双功能纳米颗粒P2Ns-NAR(NAR)。该研究通过体外HK-2细胞和体内顺铂(CIS)诱导的急性肾损伤(AKI)模型验证，证明该纳米颗粒可将剂量降低79%，并通过调节TLR4/NF-κB通路和巨噬细胞极化(M1→M2)显著缓解炎症。相关成果发表于《SCIENCE ADVANCES》，为炎症靶向治疗提供了新策略。

　　

炎症性疾病治疗面临两大挑战：一是传统药物难以突破肠道屏障导致生物利用度低，二是全身给药易引发副作用。顺铂(CIS)等化疗药物虽能有效抗癌，但会通过激活Toll样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)通路引发肾毒性，导致急性肾损伤(AKI)。如何实现精准递送并增强天然抗炎成分的疗效，成为亟待解决的难题。

美国阿拉巴马大学的研究团队创新性地利用柑橘类黄酮柚皮苷(NAR)的双重特性——既能靶向叶酸受体(FR)增强肠道吸收，又具备抗炎活性，设计出双功能聚酯纳米颗粒P2Ns-NAR(NAR)。该研究通过扫描电镜(SEM)、动态光散射(DLS)表征纳米颗粒形貌，结合流式细胞术、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)和免疫组化等技术，系统评估了其在CIS诱导的HK-2细胞和AKI小鼠模型中的疗效。

合成与表征双功能纳米颗粒

通过β-丙氨酸连接子将NAR共价修饰到含周期性羧基的聚乳酸-聚乙二醇(PEG)三嵌段聚合物P2s上，形成高配体密度的P2Ns-NAR。扫描电镜显示其粒径约185nm，ζ电位>20mV，稳定性优于传统PLGA载体。体外实验证实，NAR修饰使纳米颗粒通过FR介导的内吞作用在肾小管上皮细胞的摄取量提升3倍。

体外抗炎机制验证

在20μM CIS刺激的HK-2细胞中，P2Ns-NAR(NAR)使TLR4表达降低10倍，NF-κB降低2-3倍，并显著下调促炎因子TNFSF13、IL-8和IL-34。值得注意的是，该纳米颗粒对TNFR1无影响，表明其特异性作用于TLR4/NF-κB而非TNFα通路。

体内治疗效果突破

在CIS诱导的AKI小鼠模型中，口服P2Ns-NAR(NAR)（10mg/kg，每周3次）表现出多重优势：

1. 药代动力学：血浆NAR浓度与20mg/kg游离NAR相当，肝脏和肾脏分布增加；

2. 肾功能改善：尿素氮(BUN)和尿肌酐降低50%，肾纤维化面积减少至健康组水平；

3. 免疫调节：外周血中调节性T细胞(T_reg)和耗竭性T细胞(PD-1⁺CD8⁺)分别减少40%和35%，巨噬细胞从促炎M1型(CD86⁺)向修复型M2型(Arg1⁺)转化；

4. 分子机制：肾脏TLR4蛋白表达降低80%，下游IL-6和IL-1β mRNA水平下降60%。

跨屏障递送创新

该研究首次实现同一小分子(NAR)兼具靶向配体与治疗药物的双重功能。质谱分析显示，P2Ns-NAR(NAR)通过上调回肠FOLR1表达增强跨膜转运，同时抑制药物外排泵ABCB1，使生物利用度提升2倍。与传统PLGA-NAR(NAR)相比，其多价配体设计使有效剂量降低50%。

这项研究的意义在于：

1. 为天然产物的高效递送提供了"一石二鸟"的新策略；

2. 证实高密度配体修饰可突破PLGA等传统载体的功能局限；

3. 通过TLR4/NF-κB和免疫细胞双途径调控，为化疗相关性炎症提供了联合治疗方案。论文发表于《SCIENCE ADVANCES》，被审稿人评价为"纳米递送系统设计的范式转变"。未来可拓展至炎症性肠病(IBD)和类风湿性关节炎(RA)等疾病的靶向治疗。