综述：代谢稳态的神经-内分泌-免疫调控

这篇综述系统阐述了神经(Nervous)、内分泌(Endocrine)和免疫(Immune)系统通过动态网络协同调控代谢稳态的机制。重点解析了下丘脑摄食环路、脂肪因子(Adipokines)、肠促胰素(Incretins)及免疫细胞亚群在肥胖、2型糖尿病(T2DM)和代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)中的作用，提出了靶向多系统节点的治疗新策略，为代谢紊乱疾病的精准干预提供理论框架。

　　

引言

代谢稳态的维持依赖于神经、内分泌和免疫系统构成的精密调控网络。传统观点聚焦于孤立的内分泌反馈机制，而最新研究揭示了这些系统间存在深度交互：神经元支配内分泌腺体，激素调控免疫细胞，脂肪组织中的巨噬细胞则通过炎症因子影响局部胰岛素敏感性。这种三位一体的调控模式，为理解肥胖及相关代谢疾病提供了全新视角。

下丘脑摄食环路

下丘脑弓状核(ARC)是能量平衡的中枢控制器，其内两类一级神经元——表达刺鼠相关蛋白(AgRP)的促食欲神经元和表达阿黑皮素原(POMC)的抑食欲神经元，通过检测循环中的瘦素(Leptin)和胰岛素水平动态调节摄食行为。这些神经元投射至室旁核(PVN)和外侧下丘脑(LHA)，形成多突触通路调控自主神经系统，进而影响肝脏糖异生和脂肪分解。值得注意的是，高脂饮食可诱发下丘脑炎症，通过激活IKKβ/NF-κB通路导致瘦素抵抗，形成恶性循环。

内分泌系统在代谢调控中的作用

胰腺β细胞分泌的胰岛素(Insulin)和α细胞分泌的胰高血糖素(Glucagon)构成血糖调控的核心双激素模型。脂肪组织衍生的瘦素通过血脑屏障作用于下丘脑，而脂联素(Adiponectin)则直接增强肌肉组织的葡萄糖摄取。肠道内分泌细胞分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)不仅促进胰岛素分泌，还能延缓胃排空并增强饱腹感。近年研究发现，成纤维细胞生长因子21(FGF21)可通过作用于下丘脑视上核(SON)来抑制甜食偏好，揭示了内分泌因子对摄食行为的精细调控。

代谢组织中的免疫细胞

脂肪组织驻留的免疫细胞构成独特的代谢-免疫界面。在肥胖状态下，M1型巨噬细胞通过分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)诱发胰岛素抵抗，而调节性T细胞(T_reg)则通过分泌IL-10维持代谢稳态。有趣的是，内脏脂肪中发现的固有淋巴细胞(ILC2s)能促进米色脂肪生成，其作用依赖于嗜酸性粒细胞衍生的IL-4/IL-13。肝脏中，库普弗细胞(Kupffer cells)通过TLR4感知游离脂肪酸(FFAs)触发炎症反应，与非酒精性脂肪肝(NAFLD)的进展密切相关。

神经-内分泌-免疫交互对话

三系统间存在复杂的正反馈和负反馈环路。迷走神经传入纤维通过谷氨酸能信号将肠道营养信息传递至孤束核(NTS)，而交感神经末梢释放的去甲肾上腺素(NE)可直接抑制脂肪组织中的2型固有淋巴细胞(ILC2s)。内分泌方面，生长激素释放肽(Ghrelin)不仅能激活AgRP神经元，还可促进骨髓中性粒细胞释放脂钙蛋白-2(LCN2)，后者穿过血脑屏障抑制食欲。免疫系统则通过细胞因子如IL-1β直接作用于下丘脑星形胶质细胞，改变其葡萄糖传感能力。

临床意义与相关代谢疾病

基于神经-内分泌-免疫网络的认知革新了代谢疾病治疗策略。GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)不仅能改善血糖，还可通过迷走神经传入减弱炎症反应；SGLT2抑制剂则通过激活AMPK通路调节巨噬细胞极化。针对MAFLD，法尼醇X受体(FXR)激动剂可同时调节胆汁酸代谢和肝脏天然免疫。值得注意的是，迷走神经刺激(VNS)和深部脑刺激(DBS)等神经调控技术，为难治性肥胖提供了新选择。

结论与展望

解析神经-内分泌-免疫网络的时空动态特征将成为未来重点。单细胞测序和空间转录组技术将揭示组织特异性调控机制，而类器官共培养系统有助于模拟多系统互作。靶向特定神经元亚群的光遗传学干预、基于CRISPR的基因编辑免疫细胞疗法，以及人工智能辅助的多组学数据分析，将共同推动代谢医学进入精准治疗新时代。