Cancer Cell：重塑肿瘤微环境，让胰腺癌治疗更有效

　　

肿瘤并不是一座孤岛。肿瘤周围存在着免疫细胞、结缔组织、血管以及大量的蛋白质和糖类。这一邻域被称为肿瘤微环境。

癌细胞以多种方式与肿瘤微环境相互作用，从中获取无限增长所需的资源。胰腺导管腺癌（PDAC）会重塑其细胞表面，从细胞外基质中获取额外营养。

这个被称为巨胞饮作用（macropinocytosis）的过程会影响肿瘤周围区域，使结缔组织变得更僵硬，并阻止免疫细胞接近肿瘤。

Sanford Burnham Prebys医学研究所的研究人员近日发现，阻断巨胞饮作用可重塑肿瘤微环境，使其纤维化程度降低并允许免疫细胞进入。

这项研究成果发表在《Cancer Cell》杂志上，有望增强PDAC的治疗效果。

研究人员首先观察了肿瘤微环境中的成纤维细胞。在肿瘤存在的情况下，附近一些成纤维细胞会被迫转化为癌症相关的成纤维细胞（CAF），以帮助肿瘤生长。

第一作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所的Yijuan Zhang博士表示：“这些CAF是围绕肿瘤的细胞之一，它们通过提供代谢物和生长信号等方式支持肿瘤生长。”

研究人员发现，阻断巨胞饮作用会加剧CAF在缺乏谷氨酰胺时的代谢压力。由于PDAC对谷氨酰胺的依赖程度远高于其他癌症，胰腺癌微环境中的CAF往往处于谷氨酰胺匮乏状态。在阻止CAF采取抢夺策略后，他们发现CAF转变为另一种亚型，其特征是表达促炎的基因。

通讯作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所的Cosimo Commisso博士表示：“我们的实验导致CAF重编程，其中肌成纤维细胞减少，炎症性CAF增加。我们想知道这种变化将如何影响整体的肿瘤微环境。”

研究团队发现，阻止CAF的巨胞饮作用会导致肿瘤微环境发生显著变化。

“让肿瘤微环境变得僵硬或纤维化的胶原蛋白沉积减少，CD4+和CD8+ T细胞更容易浸润肿瘤，同时血管扩张有助于药物递送，” 他们解释说。

研究人员随后探讨了这些肿瘤微环境的改变对PDAC及其他癌症患者的可能影响。他们将阻断巨胞饮作用与免疫治疗和化疗相结合，看看效果如何。

“我们使用了巨胞饮作用抑制剂EIPA，同时使用了PD-1抗体。我们发现这显著抑制了肿瘤转移，并延长了小鼠生存期，” Commisso博士说。

“我们在使用EIPA和化疗药物吉西他滨后，也观察到类似的结果，” Zhang博士说。“除了在PDAC小鼠模型中协同抑制肿瘤生长外，它还减少了微转移的肺部扩散。”

研究人员将继续探索如何阻止肿瘤获取能量，进而重塑肿瘤微环境，使癌症治疗更加有效。

“我们认为这是一种大有前景的策略，有助于开发癌症患者的联合疗法，” Commisso博士说。“特别是对胰腺癌而言，尽管其仅占癌症患者的3%，但却是第三大癌症死亡原因。”