肿瘤浸润性伤害感受神经元通过小细胞外囊泡介导的神经免疫互作促进免疫抑制

为解决肿瘤微环境中神经-免疫互作机制不明的问题，Restaino等开展肿瘤浸润性伤害感受神经元调控免疫抑制的研究，发现肿瘤源性小细胞外囊泡(sEVs)招募伤害感受神经元并促使其分泌IL-6等因子，诱导髓系来源抑制细胞(MDSCs)分化和CD8+ T细胞耗竭，揭示靶向神经通路可增强抗肿瘤免疫的新策略。

　　

癌症治疗面临一个令人困惑的现象：即便采用免疫治疗，某些肿瘤仍能逃避免疫系统的攻击。近年研究发现，肿瘤微环境中除了免疫细胞，还存在着复杂的神经网络。这些神经纤维不仅与癌痛相关，更可能通过未知机制参与免疫调控。其中，TRPV1⁺伤害感受神经元（nociceptor neurons）在头颈鳞癌(HNSCC)和黑色素瘤中的浸润尤为显著，但其如何影响肿瘤免疫微环境仍是未解之谜。

Sanford Research的研究团队在《Science Signaling》发表重要成果，通过构建HPV⁺头颈鳞癌小鼠模型(mEERL细胞)和B16F10-OVA黑色素瘤模型，结合临床患者样本，首次揭示肿瘤源性小细胞外囊泡(small extracellular vesicles, sEVs)通过Rab27依赖性途径招募伤害感受神经元，形成促肿瘤的神经-免疫-肿瘤细胞三方互作网络。研究采用钙成像、流式细胞术、RNA测序等关键技术，分析来自患者和基因修饰小鼠(Trpv1^cre::DTA^fl/wt)的样本，发现sEVs通过改变神经元转录组和分泌谱，驱动髓系来源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)聚集并诱导CD8⁺ T细胞耗竭的关键机制。

sEV介导的伤害感受神经元招募是疾病起始的关键

基因敲除实验显示，sEV分泌缺陷的mEERL Rab27^-/-细胞在伤害感受神经元缺失小鼠中完全丧失成瘤能力，证实神经浸润是肿瘤生长的必要条件。

肿瘤浸润神经元发生转录重编程

qPCR和免疫荧光显示，肿瘤侧三叉神经节(TGM)神经元高表达损伤标志物Atf3和再生相关基因(Gap43、Gadd45)，同时神经肽P物质(substance P, SP)分泌增加，形成"损伤-再生"反馈循环。

神经元-肿瘤细胞互作塑造免疫抑制微环境

共培养实验发现，神经元通过SP激活肿瘤细胞NK1R受体，诱导IL-6分泌；而sEVs刺激神经元分泌IL-6的能力依赖Rab27。这种正反馈循环促使MDSCs表面标志物CD11b和Gr1表达升高，并激活免疫抑制关键基因(Arg1、Cox2、Cybb)。

神经调控的MDSCs具有独特功能特性

RNA测序显示，神经元缺失小鼠肿瘤中的MDSCs下调Csf1、Tgfb1等免疫抑制因子。迁移实验证实，神经元条件培养基通过sEVs协同作用，显著增强MDSCs向肿瘤的趋化能力。

神经-sEVs协同诱导T细胞耗竭

流式分析发现，神经元条件培养基使CD8⁺ T细胞PD-1、Lag3、Tim3共表达增加，而IFN-γ和IL-2分泌减少。当联合sEVs刺激时，神经元高表达促耗竭配体(PD-L1)和神经肽(galanin)，形成持续免疫抑制。

这项研究开创性地绘制出"肿瘤sEVs-神经元-免疫细胞"的互作网络：肿瘤通过sEVs劫持伤害感受神经元，使其分泌SP和IL-6等因子，招募MDSCs并诱导CD8⁺ T细胞耗竭，形成有利于肿瘤生长的微环境。该发现为联合神经调控与免疫治疗提供理论依据——临床数据显示，头颈癌患者sEVs可显著增强神经元对辣椒素(capsaicin)的敏感性，提示靶向TRPV1通道或Rab27依赖的sEV分泌通路，可能逆转肿瘤相关免疫抑制。研究不仅揭示神经免疫互作在癌症中的新机制，更为突破当前免疫治疗耐药困境提供创新思路。