激活非遗传性AHR-ELMSAN1轴优化BET靶向治疗并抑制白血病干细胞

为解决急性髓系白血病(AML)化疗易复发难题，研究人员通过CRISPR筛选发现芳香烃受体(AHR)激活可抑制MYC表达并增强BET抑制剂敏感性。该研究揭示AHR通过上调ELMSAN1促进MYC位点组蛋白去乙酰化，在患者来源异种移植模型和小鼠模型中证实AHR激动剂联合BET抑制剂可选择性清除白血病干细胞(LSCs)，为MYC驱动型AML提供了创新联合治疗方案。

　　

在对抗急性髓系白血病(AML)的战场上，科学家们发现了一条突破性通路。通过CRISPR基因编辑筛选技术，研究团队意外捕捉到芳香烃受体(AHR)这个"分子开关"的特殊作用——当激活这个配体依赖的转录因子时，能显著抑制致癌基因MYC的表达，并使白血病细胞对BET溴结构域抑制剂变得异常敏感。

深入机制研究发现，AHR会像"精准导航"般直接上调一个非经典靶标ELMSAN1。这个隶属于MiDAC组蛋白去乙酰化酶复合体的成员，随即在MYC调控区域掀起"表观遗传风暴"，通过促进组蛋白去乙酰化有效关闭MYC的转录开关。当敲除ELMSAN1时，整个调控链条瞬间崩塌——MYC重新活跃，AHR的增敏效应也荡然无存。

动物实验展现出令人振奋的结果：在患者来源移植瘤模型和免疫健全小鼠模型中，AHR激动剂与BET抑制剂联用产生完美协同效应。这种"组合拳"不仅能大幅降低BET抑制剂用量、减轻毒副作用，更展现出对白血病干细胞(LSCs)的精准打击能力。单细胞分析显示，这种治疗可显著抑制LSC特征基因表达，而对正常造血干细胞影响甚微。这项发现为攻克MYC驱动型癌症提供了全新武器库，其临床转化前景令人期待。