靶向免疫抑制性血管周巨噬细胞的口服血红素加氧酶-1抑制剂在癌症临床前模型中的突破性研究

来自国际研究团队的最新成果：针对化疗耐药肿瘤微环境中免疫抑制性LYVE-1+血管周巨噬细胞(PvTAMs)的难题，研究人员开发出口服生物可利用的小分子HO-1抑制剂KCL-HO-1i。在自发性乳腺癌和肉瘤模型中，该抑制剂联合化疗显著增强CD8+T细胞浸润，实现免疫"热"肿瘤微环境重塑，为靶向肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的联合治疗提供新策略。

　　

这项突破性研究揭示了肿瘤微环境中一群特殊的"帮凶"——表达LYVE-1的血管周巨噬细胞(PvTAMs)，它们通过血红素加氧酶-1(HO-1)的活性维持着"冷"免疫微环境，导致化疗耐药。科研人员巧妙设计出口服小分子抑制剂KCL-HO-1i，在自发性MMTV-PyMT乳腺癌和MN/MCA1肉瘤模型中展现出惊人效果。

当KCL-HO-1i与吉西他滨或5-氟尿嘧啶等化疗药物联用时，这些曾经顽固的肿瘤开始"发热"——大量具有杀伤功能的CD8⁺T细胞涌入肿瘤组织。这种免疫微环境的重编程不仅抑制了肿瘤生长，更打破了PvTAMs构筑的免疫抑制屏障。值得注意的是，这种口服制剂展现出良好的生物利用度和安全性，为临床转化铺平道路。

该研究首次证实，精准靶向特定巨噬细胞亚群可有效逆转肿瘤免疫抑制，为克服化疗耐药提供了全新组合策略。这种"去装甲"疗法或将改写肿瘤免疫治疗格局，让冷肿瘤也能对治疗产生热响应。