综述：人工智能与定量系统药理学融合推动药物研发革命

这篇综述深入探讨了人工智能（AI）与定量系统药理学（QSP）的协同作用，揭示了AI如何通过机器学习（ML）、深度神经网络（DNNs）和大语言模型（LLMs）优化QSP的模型构建、参数估计和临床预测。文章重点分析了AI驱动的替代模型、虚拟患者生成和数字孪生（DTs）技术，同时指出计算复杂性、数据整合和监管接受度等挑战，为精准医学和药物研发提供了创新框架。

　　

人工智能与定量系统药理学融合推动药物研发革命

引言

定量系统药理学（QSP）通过整合生物学、生理学和药理学数据，构建机制性框架预测药物相互作用和临床结果。然而，传统QSP模型面临计算复杂性和高维数据的挑战。人工智能（AI）技术的引入为QSP带来了范式转变，通过机器学习（ML）、深度神经网络（DNNs）和大语言模型（LLMs）提升了模型生成、参数估计和预测能力。

AI在QSP建模中的角色

AI通过优化参数估计、自动化文献挖掘和数据整合，显著提升了QSP模型的准确性和效率。例如，DNNs能够处理多尺度生物数据，而LLMs（如BioGPT和BioBERT）可自动提取生物医学知识，加速假设生成。公共数据库如ChEMBL、DrugBank和BioModels为QSP提供了关键的化合物-靶点亲和力数据，而AI驱动的特征选择技术则帮助构建简约且机制明确的模型。

复杂性降低与替代模型

QSP模型的高计算成本可通过AI驱动的替代模型解决。人工神经网络（ANNs）能够近似剂量-响应关系，大幅缩短模拟时间。此外，基于流形的降维方法可识别关键变量，实现模型简化与机制保留的平衡。

AI在早期药物研发中的应用

QSP与AI的结合在早期临床试验（I/II期）中表现出色，例如通过靶点占据（RO）模型和机制性剂量-响应模拟优化首次人体（FIH）试验设计。生成式AI还能整合药代动力学（PK）属性预测，加速小分子药物优化。

系统生物学模型探索的AI工具

LLMs已能解析系统生物学标记语言（SBML）模型，辅助QSP工作流的自动化和验证。例如，HyperWrite等工具可模拟生物反应网络，提出扰动实验方案，推动QSP即服务（QSPaaS）的发展。

生成式AI与QSP

生成对抗网络（GANs）和强化学习已用于设计新型分子结构，部分候选药物已进入临床试验。工业界通过生成式AI实现QSP模型生命周期的自动化，包括证据聚合和代码生成。

虚拟患者与数字孪生

虚拟患者群体通过生成式模型（如GANs）模拟人群异质性，而数字孪生（DTs）则动态整合个体化数据，实现实时治疗预测。QSP为DTs提供机制核心，而DTs扩展了实时数据同化和个性化反馈的应用场景。

AI-QSP在药物研发中的整合

在免疫肿瘤学中，AI辅助的QSP模型通过多组学生物标志物分层患者群体，优化联合疗法。神经退行性疾病领域则利用QSP模拟血脑屏障穿透和受体动力学。AI还支持多药联用策略的模拟，提升临床转化效率。

挑战与未来方向

AI-QSP融合面临模型可解释性、数据质量和监管标准的挑战。可解释AI工具（如SHAP）和混合机制-ML模型是潜在解决方案。未来，强化学习和元学习将动态优化治疗方案，而协作平台将促进FAIR（可查找、可访问、可互操作、可重用）数据的共享。

讨论与结论

AI与QSP的协同作用正在重塑药物研发。通过结合机制性见解与数据驱动预测，这一融合框架有望降低研发损耗率，加速精准医学的实现。尽管挑战犹存，持续的算法创新和跨学科合作将推动QSP成为下一代治疗开发的基石。