血浆中1β-羟基脱氧胆酸作为内源性生物标志物评估中强度CYP3A抑制剂药物相互作用的潜力

本文创新性地提出血浆中总1β-羟基脱氧胆酸（1β-OH DCA）可作为评估中强度细胞色素P450（CYP）3A抑制剂药物相互作用（DDI）的新型生物标志物。研究通过优化稳定同位素标记检测方法，证实氟康唑（中强度CYP3A抑制剂）可使1β-OH DCA暴露量降低39%，其变化与CYP3A底物fedratinib的药代动力学参数高度相关，填补了现有4β-羟基胆固醇（4β-HC）无法检测CYP3A抑制剂的空白，为临床DDI评估提供了更全面的解决方案。

　　

亮点

• 首次证实血浆总1β-OH DCA可检测中强度CYP3A抑制剂（如氟康唑）的DDI效应

• 改进的LC-MS/MS方法实现1β-OH DCA及其甘氨酸/牛磺酸结合物的精准定量

• 氟康唑使1β-OH DCA的C_max和AUC_(0-24)显著降低39%，AUC_(0-216)降低18%

• 1β-OH DCA暴露量变化与fedratinib（CYP3A4底物）的几何平均比值（GMR）高度相关

讨论

CYP3A介导了约50%临床药物的代谢²⁷，因此其DDI评估至关重要。相比传统标志物4β-HC（仅能检测诱导剂），总1β-OH DCA展现出更广谱的CYP3A活性监测能力。本研究发现中强度抑制剂导致的1β-OH DCA下降幅度与底物药物暴露量变化存在定量关联，这种"内源性探针"策略可减少健康受试者临床试验负担。

结论

本研究首次证明血浆总1β-OH DCA（含结合态）能有效反映中强度CYP3A抑制效应，其灵敏度显著优于现有标志物。该方法与fedratinib药动学的强相关性，为临床中强度DDI评估提供了新工具，有望成为4β-HC的重要补充。