综述：靶向DNA损伤应答通路克服肿瘤耐药性的机制、临床意义及未来方向

【编辑推荐】本综述系统阐述了肿瘤通过DNA损伤应答（DDR）通路（包括HR、NHEJ、BER等）产生治疗耐药的分子机制，重点分析了PARP抑制剂等靶向药物的临床突破与耐药挑战，提出CRISPR筛选、单细胞测序等新技术驱动的精准医疗策略，为克服肿瘤耐药提供新视角。

　　

关键DDR通路在基因组稳定性与肿瘤耐药中的作用

DNA损伤应答（DDR）是维持基因组稳定的核心网络，包含同源重组（HR）、非同源末端连接（NHEJ）、碱基切除修复（BER）等关键通路。HR通过RAD51介导的模板依赖修复实现DNA双链断裂的无误修复，而NHEJ则通过KU70/80异源二聚体直接连接断裂末端，虽高效但易致突变。肿瘤常劫持这些通路：如BRCA1/2突变导致HR缺陷的乳腺癌对PARP抑制剂敏感，但53BP1缺失可恢复HR功能引发耐药。

不同癌种的DDR异质性与治疗响应

胶质瘤中ATM-Chk2-p53通路缺陷同时驱动肿瘤发生和放疗抵抗，而MMR缺陷的微卫星不稳定肿瘤虽耐受化疗却对免疫治疗敏感。空间转录组技术揭示，肿瘤内部DDR活性存在区域差异——缺氧区ATM信号上调，而增殖区则优先激活ATR-CHK1通路，这种异质性导致单一靶向治疗易失效。

靶向DDR的治疗策略与耐药机制

PARP抑制剂通过合成致死效应在BRCA突变肿瘤中取得突破，但临床面临BRCA回复突变、复制叉保护增强等耐药问题。新型ATR抑制剂RP-3500在DDR突变实体瘤中疾病控制率达49%，而CHK1/2抑制剂prexasertib对铂耐药卵巢癌客观缓解率约33%。耐药肿瘤常通过表观遗传重塑（如DNMT1过表达）或代谢重编程（NAD⁺耗竭）逃逸治疗。

生物标志物与精准分层

HRD评分和BRCA1/2突变是当前主要生物标志物，但循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测可早期预测耐药。POLθ抑制剂在RAD52高表达肿瘤中展现合成致死效应，而PARG抑制剂则靶向PARP1非依赖的耐药亚群。人工智能模型通过整合多组学数据可预测患者对特定DDR抑制剂的敏感性。

新兴技术揭示耐药机制

CRISPR筛选发现保护复制叉的EZH2抑制剂可逆转PARP耐药；单细胞测序揭示肿瘤干细胞通过WNT/β-catenin通路维持DDR休眠状态；类器官模型证实微环境IL-6分泌诱导ATM/p38旁路激活。这些发现为开发组合策略（如PARPi+免疫检查点抑制剂）提供依据。

未来展望

下一代测序和液体活检将推动DDR靶向治疗的动态精准化。针对POLθ、RAD52等新靶点的药物研发，以及基于患者特异性类器官的药敏测试，有望突破现有耐药瓶颈。跨学科整合人工智能和微流控技术，或将重新定义肿瘤DDR治疗范式。