综述：合成致死效应在克服癌症治疗耐药性中的作用：新兴范式与最新进展

这篇综述系统阐述了合成致死（SL）策略在克服癌症治疗耐药性中的突破性进展，聚焦DNA损伤修复（DDR）、代谢重编程和表观遗传调控等关键机制。通过CRISPR筛选和计算预测技术，文章揭示了靶向PARP/BRCA、PKMYT1/CCNE1等SL互作对的临床潜力，为克服传统疗法耐药性提供了精准干预新范式。

　　

合成致死：破解癌症耐药的新钥匙

引言

癌症治疗耐药性如同顽固的堡垒，而合成致死（SL）策略正成为攻破这座堡垒的特洛伊木马。当传统疗法遭遇瓶颈时，SL通过精准靶向癌细胞特有的遗传漏洞，实现了"四两拨千斤"的治疗突破。从PARP抑制剂在BRCA突变肿瘤中的首战告捷，到如今针对代谢、表观遗传等多维度的SL网络探索，这一领域正在改写癌症治疗规则。

SL的生物学基础

SL概念源自果蝇遗传学研究，其核心在于双重打击策略：单独抑制基因A或B无害，但同时阻断则导致癌细胞崩溃。这种效应在癌症中呈现三种典型模式：

1. 经典SL：如BRCA与PARP的互作，PARP抑制剂在HR缺陷细胞中引发"致死性DNA断裂"

2. 条件性SL：如c-MYC过表达细胞对CDK抑制剂的特殊敏感性

3. 附带致死：如ENO1缺失肿瘤依赖ENO2生存的代谢漏洞

值得注意的是，SL效应已超越基因互作范畴。铜催化生物正交致死（BCL）策略利用癌细胞高铜特性，将无毒前体转化为毒性物质，展现了非遗传SL的巧妙设计。

技术革命驱动SL发现

从酵母模型到人类细胞筛选，SL研究经历了三次技术跃迁：

• RNAi时代：发现WEE1与ODF2L在卵巢癌中的SL关系

• CRISPR革命：全基因组筛查揭示RB1缺失细胞对Aurora B激酶的依赖

• AI预测：SynLethDB数据库整合深度学习模型，准确预测CCNE1/PKMYT1等新型互作对

其中，CRISPR筛选特别适合识别耐药相关SL靶点。例如在lenvatinib耐药肝癌中，发现EGFR抑制剂gefitinib可诱发SL效应，为联合治疗提供精确导航。

攻克耐药的四维战场

DNA修复防线突破

PARP抑制剂耐药机制研究揭示：

• 53%的耐药源于HR功能恢复（如BRCA二次突变）

• ATR-CHK1轴激活是关键逃逸通路

  临床前研究显示，AZD6738（ATRi）可使PARPi耐药卵巢癌再敏感，这种"三基因SL"（PARP+BRCA+ATR）策略显著提高治疗韧性。

代谢漏洞精准打击

KRAS突变细胞的独特代谢特征成为SL理想靶点：

• SLC7A11抑制引发胱氨酸饥饿

• SLC25A22阻断导致线粒体氧化应激

  最新研究发现，ARID1A缺陷肝癌细胞因PKM表达下调而依赖氧化磷酸化，靶向此通路可产生显著SL效应。

凋亡通路双锁策略

BCL-2抑制剂venetoclax的耐药机制研究显示：

• Mcl-1上调是主要逃逸途径

• p53激活可促进Mcl-1泛素化降解

  "venetoclax+S63845"组合在AML模型中实现双重凋亡通路封锁，有效率提升3.2倍。

表观遗传枷锁

SWI/SNF复合物突变肿瘤呈现特殊表观脆弱性：

• SMARCA4缺失细胞依赖SMARCA2

• 抑制EP400/TIP60可阻断染色质重塑代偿

  值得注意的是，BRD9通过乙酰化RAD54促进HR修复，其抑制剂与PARPi联用可使肿瘤退缩率达78%。

肿瘤微环境重编程

CAFs通过代谢耦合保护肿瘤细胞：

• 分泌谷氨酰胺维持癌细胞存活

• CD105⁺亚群促进前列腺癌神经内分泌转化

  靶向CAF-癌细胞代谢偶联（如联合抑制GS和GLS）可产生微环境特异性SL效应。

临床转化挑战与展望

尽管SL策略前景广阔，仍面临三大瓶颈：

1. 生物标志物体系亟待完善（如HRD评分标准）

2. 多靶点药物协同递送技术不足

3. 动态耐药监测手段缺乏

未来发展方向包括：

• 开发"耐药表型图谱"指导SL组合设计

• 利用类器官模型进行个性化预测

• 探索mRNA疫苗等新型SL递送系统

这场针对癌症耐药的精准围剿战，正在SL策略的引领下进入全新阶段。从基因互作到微环境调控，从单靶点突破到多维度网络干预，SL研究将持续为癌症治疗提供创新解决方案。