双靶点CD19/CD22 CAR-T细胞疗法为高危复发/难治性儿童及青少年B细胞急性淋巴细胞白血病带来新希望

为解决CD19 CAR-T治疗后高复发率及抗原逃逸难题，西班牙拉巴斯大学医院团队开展了一项针对10例高危r/r B-ALL患儿的CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法研究。结果显示，80%患者达到完全缓解（7例MRD阴性），18个月总生存率达70%。该研究首次报道了唐氏综合征患者应用双靶点CAR-T的临床数据，证实联合造血干细胞移植（HSCT）可显著改善预后，为多重耐药患者提供了突破性治疗选择。

　　

在儿童恶性肿瘤中，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）长期占据发病率首位。尽管现代化疗方案已将治愈率提升至90%，但仍有10%患儿面临治疗失败的困境。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法如tisagenlecleucel（Kymriah^?）虽带来革命性突破，但约40%患者会出现抗原丢失导致的复发。更棘手的是，多次复发、接受过造血干细胞移植（HSCT）或CD19 CAR-T治疗后进展的患者，往往陷入"无药可用"的绝境。

西班牙马德里拉巴斯大学医院（La Paz University Hospital）的Berta González-Martínez团队独辟蹊径，设计出全球首个靶向CD19/CD22的双特异性串联CAR-T疗法。这种创新结构通过单载体同时表达两种抗原结合域，犹如为T细胞装上"双导航系统"，理论上可大幅降低肿瘤细胞通过抗原变异逃逸的几率。研究团队在GMP条件下成功制备10批次产品，并完成从体外杀伤实验、小鼠模型到10例高危患者的完整转化研究。

关键技术包括：1）使用CliniMACS Prodigy^?封闭系统培养CAR-T细胞；2）通过流式细胞术监测CD4⁺/CD8⁺亚群及记忆表型；3）采用Europium-BATDA法评估细胞毒性；4）对复发患者进行CD19基因突变和PD-L1表达分析。所有患者均为CD19⁺/CD22⁺或CD19^-/CD22⁺表型，包括2例特殊人群——唐氏综合征患儿。

临床疗效惊艳

在9例复发和1例难治性B-ALL患者中，8例达到完全缓解（CR/CRi），其中7例实现MRD阴性。PET-CT影像显示，1例腹部髓外复发患者（P9）的肿瘤病灶完全消失。尽管3例患者出现早期复发，但通过追加输注和HSCT挽救，最终7例接受移植的患者全部存活。18个月随访显示，总生存（OS）曲线稳定在70%，显著优于历史数据。

安全性可控

90%患者发生细胞因子释放综合征（CRS），但仅3例为3-4级。值得注意的是，所有重度CRS均发生在骨髓原始细胞>75%的高肿瘤负荷患者中，其IL-6峰值达正常值300倍。研究人员创新性地采用siltuximab（抗IL-6单抗）联合anakinra（IL-1受体拮抗剂）的阶梯方案，成功控制5例免疫效应细胞相关噬血综合征（IEC-HS）。

机制探索深刻

流式检测发现，产品中中央记忆T细胞（T_CM）占比与疗效正相关。而2例CD19^-复发患者均检测到CD19基因截短突变，另1例复发患儿（P6）则出现PD-L1⁺的免疫逃逸克隆。这些发现为联合免疫检查点抑制剂提供了理论依据。

这项发表于《eBioMedicine》的研究具有三重里程碑意义：首先，串联双靶点设计证实可克服单靶点CAR-T的固有缺陷，为全球约30%CD19阴性复发患者带来生机；其次，首次证实HSCT序贯治疗能巩固CAR-T疗效，移植组患者无一生存期超过16个月；最后，针对唐氏综合征这一特殊人群的探索，填补了遗传综合征患者细胞治疗的安全