硫芥环境暴露与肺毒性：整合计算网络毒理学与RNA-seq分析揭示其公共卫生影响

推荐：针对硫芥(SM)环境污染物引发肺毒性的机制不明问题，海军军医大学毒理学团队通过整合网络毒理学与RNA-seq技术，鉴定出PTGS2/ESR1/APP/SIRT1/ACE/CASP3等6个核心靶点，揭示其通过环境应激、神经毒性级联和代谢失调导致肺损伤的分子机制，为污染区生态修复和医学干预提供关键生物标志物。

　　

硫芥作为持久性环境污染物，在冲突地区通过空气、土壤和地下水传播，引发严重的肺部和全身毒性。这种化学战剂能导致慢性支气管炎、肺纤维化甚至肺癌，但其分子机制复杂且未完全阐明。传统研究方法面临物种差异大、周期长、机制解析不全面等局限，尤其SM独特的双功能烷基化特性会形成不可逆的DNA/蛋白质交联，使常规分子对接技术失效。

为破解这一难题，海军军医大学海军医学系毒理学与药理学实验室的研究团队创新性地采用计算网络毒理学结合转录组学的方法，系统揭示了SM致肺毒性的分子机制。相关成果发表在环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》上。

研究主要运用了四大关键技术：1）基于ProTox 3.0和ADMETlab 3.0平台的毒性预测网络算法；2）通过TargetNet和SwissTargetPrediction进行人类靶点筛选；3）利用STRING数据库构建蛋白互作网络并结合Cytoscape进行拓扑分析；4）采用Illumina NovaSeq 6000平台对SM暴露的人支气管上皮细胞(BEAS-2B)开展转录组测序。

研究结果部分：

1. 初步毒性评估：计算毒理学预测显示SM呼吸毒性概率达67%，虽低于活性化合物平均水平，但反映了算法对非受体介导的DNA/蛋白烷基化途径的量化局限。

2. 靶点鉴定：筛选出189个SM潜在靶点与1470个肺损伤靶点，通过维恩分析获得59个交叉靶点。

3. 核心靶点网络：PPI网络拓扑分析锁定16个核心靶点，其中PTGS2、ESR1、APP、SIRT1、ACE和CASP3网络连通性最强。

4. 功能富集：GO分析显示靶点显著富集于单萜代谢、内溶酶体腔定位等过程；KEGG通路分析揭示与阿尔茨海默病、癌症信号通路的关联。

5. 转录组验证：SM暴露使PTGS2和CASP3 mRNA分别上调1.8倍和1.4倍，ACE、APP和SIRT1下调1.4-1.5倍。

讨论部分深入阐释了核心靶点的多维病理机制：PTGS2(COX-2)通过前列腺素E₂介导中性粒细胞浸润；SIRT1下调1.5倍导致PARP1去乙酰化不足，削弱碱基切除修复能力；ACE在肺毛细血管的高密度分布解释了SM急性肺水肿和慢性纤维化的双重表现；而CASP3的1.4倍上调既执行细胞凋亡又延长中性粒细胞存活，形成恶性炎症循环。KEGG分析还意外发现5-HT_2A受体上调的血清素能突触通路，为SM暴露者的神经精神症状提供了分子解释。

该研究的创新价值在于：首次应用网络毒理学破解SM的复杂毒性网络，克服了传统方法对烷基化剂研究的局限性；发现SIRT1-CASP3调控轴可作为干预靶点，为开发resveratrol类似物等治疗策略奠定基础；建立的环境暴露生物标志物体系（如CASP3/SIRT1表达比）对污染区风险评估具有直接指导意义。研究人员特别指出，虽然SM的系统分布有限，但临床观察到的认知功能障碍提示需要进一步探索其神经毒性机制，这将成为团队未来的重点研究方向。