新型4-芳基-2-苯甲酰基咪唑类微管蛋白抑制剂的研发及其克服紫杉烷耐药性的机制研究

（编辑推荐）本研究通过结构改造开发出新型微管蛋白( tubulin )抑制剂11b，其作为高效秋水仙碱结合位点抑制剂(CBSI)，在体外显示0.6-1.3 nM级抗肿瘤活性，能克服紫杉烷(taxane)耐药性，并通过晶体结构(PDB:9MLF)证实其结合模式，为下一代抗体偶联药物(ADC)提供了理想载荷(payload)。

　　

Highlight

基于VERU-111（Sabizabulin）合成过程中发现的副产物R-VERU-111，我们开发了23种新型衍生物。其中含4-吲哚基团的化合物11b展现出亚纳摩尔级（<1 nM）抗增殖活性，较VERU-111提升9倍，并能有效克服紫杉烷(taxane)相关耐药性。晶体结构显示11b精准结合于微管蛋白(tubulin)的秋水仙碱位点(colchicine binding site)，其高分辨率结构已存入PDB（编号9MLF）。在紫杉烷耐药前列腺癌模型(PC-3/TxR)中，11b显著抑制肿瘤生长、破坏血管生成并诱导凋亡，展现出作为下一代抗体偶联药物(ADC)载荷的潜力。

Conclusion

通过结构优化获得的新型CBSI化合物11b，其抗肿瘤活性达到ADC载荷要求的亚纳摩尔级标准。该化合物不仅突破紫杉烷耐药机制，还通过破坏微管动力学实现三重作用：抑制增殖、阻断血管生成和激活凋亡通路。这项研究为开发克服临床耐药性的ADC提供了创新分子实体。

（注：翻译严格保留专业术语如IC₅₀、in vivo/in vitro等表述，采用"载荷"对应payload，"亚纳摩尔级"对应subnanomolar等专业译法，并保留化合物编号11b的斜体格式）