mGlu2受体正向变构调节剂AZD8529对帕金森病狨猴模型中L-DOPA诱导的运动障碍和精神症状样行为的改善作用及其机制研究

为解决帕金森病(PD)患者长期使用L-DOPA引发的运动障碍(LID)和精神症状(PLBs)等并发症，蒙特利尔神经研究所的研究团队通过MPTP诱导的帕金森病狨猴模型，系统评估了mGlu2受体正向变构调节剂(PAM)AZD8529的疗效。研究发现AZD8529(0.1-10 mg/kg)可显著降低LID严重程度(最高达70%)和PLBs(最高达64%)，同时延长L-DOPA抗帕金森作用时间(最高29%)，为临床转化提供了重要依据。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，全球约有1000万患者饱受其苦。虽然多巴胺前体L-DOPA仍是治疗金标准，但长期使用会导致两大棘手并发症：约95%患者出现异常不自主运动（运动障碍），超半数患者产生幻觉等精神症状。更令人沮丧的是，目前FDA批准的治疗选择极为有限——抗运动障碍药金刚烷胺副作用明显，抗精神病药匹莫范色林疗效微弱。面对这一临床困境，科学家们将目光投向了谷氨酸系统，特别是能抑制谷氨酸过度释放的代谢型谷氨酸受体2(mGlu₂)。

蒙特利尔神经研究所-医院（The Neuro, Montreal Neurological Institute-Hospital）的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表重要成果。他们选择具有临床转化优势的mGlu₂受体正向变构调节剂AZD8529，在MPTP诱导的帕金森病狨猴模型中，系统评估其对L-DOPA诱导并发症的改善作用。这种非人灵长类模型与人类帕金森病具有高度相似的病理特征和药物反应，能更好预测临床效果。

研究采用药代动力学-药效学结合的研究策略。首先通过稀疏采样技术建立AZD8529在狨猴体内的药代动力学特征，确定0.3 mg/kg皮下注射后达峰时间20分钟、半衰期13.63小时。行为学实验采用随机、盲法评估，通过标准化评分量表量化运动障碍、精神症状样行为(PLBs)和帕金森症状，记录6小时内每10分钟的行为变化。

研究结果令人振奋。在运动障碍方面，AZD8529呈剂量依赖性改善效果：1 mg/kg使整体运动障碍严重度降低61%，致残性运动障碍持续时间减少99%；10 mg/kg时效果更显著。对精神症状样行为的改善同样显著，1 mg/kg使整体PLBs降低58%，致残性PLBs减少97%。尤为重要的是，AZD8529不仅没有影响L-DOPA疗效，反而在0.3 mg/kg及以上剂量时，使"开期"时间延长29%，实现"增效减毒"的理想效果。

机制探讨揭示，AZD8529可能通过双重途径发挥作用。在运动系统，其通过激活突触前mGlu₂受体抑制皮质纹状体谷氨酸过度释放，纠正基底神经节通路失衡；在精神症状方面，mGlu₂与5-HT_2A受体形成异源二聚体，模拟5-HT_2A拮抗作用，这正是指南推荐药物匹莫范色林的作用靶点。这种多靶点调节特性，使其能同时改善运动和非运动症状。

该研究的临床意义重大。AZD8529已完成精神分裂症和戒烟治疗的II期临床试验，安全性得到验证，大大缩短了转化路径。研究者特别指出，与先前测试的LY-487,379等实验性化合物不同，AZD8529作为临床阶段药物，有望快速推进至帕金森病适应症的临床试验。这为解决当前L-DOPA并发症治疗选择匮乏的困境提供了新希望。

这项研究也存在若干值得深入的方向。例如，10 mg/kg剂量虽展示更强疗效，但预估血药浓度可能超出临床耐受范围，需进一步药代动力学验证。此外，mGlu₂受体表达在帕金森病中的变化存在物种差异，未来需在人体标本中验证靶点表达模式。研究者建议，下一步可探索AZD8529对认知功能的改善作用，这与其调节前额叶皮质谷氨酸能传递的作用机制高度相关。