髓系转录因子Elf1调控先天免疫相关基因的分子机制及其在急性髓系白血病中的普遍过表达

推荐：本研究揭示了Ets家族转录因子Elf1作为HoxA9和MLL融合蛋白的直接下游靶点，在急性髓系白血病（AML）中普遍过表达。通过ChIP-Seq和功能实验，团队发现Elf1通过结合髓系增强子调控先天免疫相关基因（如NfkB2/RelB），并证实其对LPS刺激的快速转录响应至关重要，为理解转录因子冗余性及AML治疗提供新视角。

　　

在血液系统发育和白血病发生过程中，转录因子网络的精确调控一直是生命科学领域的核心问题。尽管已知Ets家族转录因子在造血和癌症中发挥关键作用，但成员Elf1（E47-like factor 1）的功能机制仍不明确。尤其令人困惑的是，Elf1在终末分化的单核细胞中高表达，却在多种基因背景的急性髓系白血病（AML）中普遍过表达，这种矛盾现象暗示其可能具有未被发现的生物学特性。

来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学（Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg）的Prabha Varghese、Maria-Paz Garcia-Cuellar和Robert K. Slany团队在《Experimental Hematology》发表的研究，首次系统解析了Elf1的分子功能。研究人员发现，Elf1不仅是白血病驱动因子HoxA9和MLL融合蛋白的直接转录靶点，还能通过结合髓系特异性增强子调控先天免疫相关基因的表达。更引人注目的是，Elf1缺失会显著削弱髓系细胞对细菌脂多糖（LPS）的快速响应能力，这为理解转录因子网络冗余性提供了全新视角。

研究团队运用了多项关键技术：通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）绘制Elf1在全基因组的结合图谱；利用蛋白酶体靶向降解技术（PROTAC）和可降解标签（FKBP^F36V）实现转录因子的快速敲降；采用新生RNA测序（SLAM-seq）捕捉转录动态变化；结合CRISPR/Cas9构建Elf1基因敲除小鼠模型；并在人源AML细胞系（Molm13）中验证功能保守性。

Elf1是MLL融合蛋白/HoxA9的直接下游靶点且广泛过表达于AML

ChIP-Seq显示MLLENL和HoxA9结合于Elf1基因座的-55kb、-21kb和-14kb调控区域，其中-14kb增强子区域富集H3K27ac修饰和HoxA9/Meis1/Pbx3三聚体。PROTAC介导的HoxA9或MLLENL降解导致Elf1表达急剧下降，证实其直接调控关系。临床数据分析揭示ELF1在各类AML中普遍过表达，而相关家族成员ELF2-4无此特征。

Elf1参与髓系增强子架构

在蛋白酶三重敲除（Elane^-/-Prtn3^-/-Ctsg^-/-）的小鼠模型中，Elf1 ChIP-Seq鉴定出29,379个结合位点，其中约1/3位于启动子区。Motif分析证实其结合ETS家族典型序列，且与H3K27ac修饰及HoxA9/Meis1高度共定位，例如在髓系关键基因Myc的增强子区域。

Elf1驱动先天免疫特征性转录程序

SLAM-seq发现Elf1调控238个基因（99个激活，139个抑制），富集于"LPS炎症反应"和"细菌分子应答"通路。典型靶点包括NF-κB通路成员（Nfkb2、RelB及其抑制因子Nfkbie）、Toll样受体（Tlr2）和细胞因子（Il1β）。相反，髓系分化相关基因（Cebpb、Cited2）在Elf1缺失时上调。

Elf1功能在人类细胞中保守

人AML细胞系Molm13中，ELF1敲降导致NFKB2/RELB表达下降，并增强对阿霉素的敏感性。报告基因实验证实，含Elf1结合位点的Nfkb2调控元件可响应LPS刺激，其活性依赖ELF1。

Elf1^-/-细胞LPS响应缺陷

CRISPR构建的Elf1 exon2缺失小鼠虽无造血表型，但其髓系细胞在LPS刺激后Nfkb2/Relb的快速诱导显著受损，提示Elf1主要调控应激响应而非稳态维持。

该研究揭示了转录因子网络冗余性的生物学意义：Elf1通过预置"转录缓冲"机制，使髓系细胞能快速启动免疫应答。这种特性在感染防御中具有进化优势，但也可能被白血病劫持以维持恶性表型。值得注意的是，ELF1蛋白水平在LPS刺激后不变，暗示其活性受翻译后修饰（如磷酸化或O-GalNac糖基化）调控，这为靶向干预提供了新思路。临床相关性上，ELF1下游靶点RELB的表达与AML患者预后负相关，进一步强调了该通路的治疗价值。研究不仅填补了Elf1功能认知的空白，更为理解转录因子冗余性和条件特异性调控提供了范式。