综述：中性粒细胞异质性的个体发育驱动因素

这篇综述深入探讨了ETS家族转录因子Elf1在髓系造血和先天免疫中的核心作用，揭示了其作为MLL融合蛋白/HoxA9下游靶点的调控机制，并通过ChIP-seq和功能实验证实Elf1通过典型髓系增强子结构调控NF-κB2/RelB通路，为AML（急性髓系白血病）的广泛过表达现象提供了分子解释。

　　

中性粒细胞异质性的个体发育驱动因素

Elf1是MLL融合蛋白/HoxA9的直接下游靶点并在AML中广泛过表达

研究发现ETS家族转录因子Elf1作为髓系发育关键调控因子，其表达受白血病驱动因子MLLENL和HoxA9直接调控。ChIP-seq数据显示MLLENL和HoxA9结合于Elf1基因座-55kb、-21kb和-14kb区域的增强子/启动子，其中-14kb增强子区域呈现高H3K27乙酰化修饰。临床数据分析揭示ELF1在各类AML亚型中普遍过表达，与遗传背景无关，这种特异性过表达模式在ETS家族其他成员（如ELF2/ELF4）中未观察到。

Elf1参与髓系增强子架构

通过蛋白酶缺陷（EPC）小鼠模型克服髓系蛋白酶降解难题，成功绘制Elf1全基因组结合图谱。29379个Elf1结合位点中，启动子区与内含子区各占约1/3，且显著富集ETS核心结合基序。典型案例如造血相关Myc增强子区域，Elf1与HoxA9/Meis1共定位于H3K27乙酰化染色质区域，形成"经典髓系增强子"结构特征。

Elf1驱动先天免疫特征性转录程序

采用降解型Elf1-FKBP融合蛋白联合shRNA双重调控系统，通过SLAM-seq技术捕捉到238个直接响应Elf1的基因。其中99个激活基因显著富集于先天免疫相关通路（如LPS反应、细菌源性分子响应），包括Nfkb2、RelB、Tlr2等关键分子；而139个抑制基因多与髓系分化（如Cebpb、Cited2）相关。GSEA分析进一步证实Elf1调控网络与NF-κB信号通路高度关联。

Elf1功能在人类细胞中保守

人类AML细胞系Molm13中，ELF1敲除导致NF-κB2/RELB表达受损，并增强对阿霉素的敏感性。值得注意的是，LPS刺激虽不改变ELF1蛋白水平，但显著提升其调控的NF-κB2/RELB表达，提示存在翻译后修饰激活机制。通过EMSA和报告基因实验，证实小鼠Nfkb2基因座306bp片段（含5个ETS位点）具有启动子活性，并可介导LPS响应。

Elf1敲除细胞表现出LPS反应缺陷

利用CRISPR-Cas9构建的Elf1^-/-小鼠（缺失第二外显子）虽无基础造血异常，但其髓系前体细胞在LPS刺激后呈现NF-κB2/RelB上调延迟。有趣的是，该突变体仍能产生截短型Elf1蛋白，可能与其它ETS因子（如Ets-1/Ets-2）形成功能补偿，这种冗余性解释了为何Elf1缺失仅在特定应激条件下显现表型。

讨论与展望

研究揭示了转录因子网络冗余性的生物学意义：Elf1通过与其他ETS家族成员共享结合位点，为髓系细胞应对感染提供快速响应能力。其独特的O-GalNac糖基化修饰可能成为调控靶点。ELF1-RELB轴在AML中的广泛激活提示该通路可能成为治疗新靶点，尤其考虑到RELB表达与AML患者预后显著负相关。未来研究需在动物模型中验证Elf1对全身免疫应答的具体影响。