自由基阳离子催化实现氰基向烯烃C(sp2)-H位点的直接迁移新策略

《Nature Communications》：Cyano group translocation to alkenyl C(sp2)–H site by radical cation catalysis

本研究针对功能基团直接迁移至未活化C-H位点的合成难题，开发了光催化奎宁环自由基阳离子催化体系，实现了氰基选择性1,4-迁移至烯基C(sp2)-H位点。该策略通过N-中心自由基阳离子同时促进自由基迁移和离子消除，实现了氰基与C-H键的位点交换，为烯烃双官能化提供了新平台。

　　

在有机合成领域，实现功能基团直接迁移到未活化的C-H位点，同时保持分子结构完整性，一直是个重大挑战。传统方法往往需要在分子中引入或去除某些基团，而直接迁移策略则能在不改变分子化学组成的前提下，实现原子和键的独特排列，这正符合"分子编辑"的理念，为复杂有机分子的设计与合成开辟了新途径。

烯烃作为类药分子中的关键骨架和合成化学中的重要起始原料，其官能化研究备受关注。近年来，自由基化学因其卓越的反应性和优异的官能团兼容性而重新焕发活力。特别是通过自由基介导的烯烃1,2-双官能化取得了显著进展，能够在相邻碳中心同时引入两个不同官能团。其中，通过自由基中间体实现功能基团迁移的新范式，已经发展出一系列双官能化方案。

这些反应通常从分子间亲电自由基对烯烃的加成开始，随后进行分子内自由基对功能基团的加成，形成环状自由基中间体。该中间体倾向于通过消除步骤实现热力学稳定化，从而完成功能基团迁移。然而，这种策略通常需要使用亲电自由基前体，限制了可引入的官能团范围，且每个反应都需要严格的条件优化。

东南大学潘旭课题组在《Nature Communications》上发表的研究，提出了一种创新解决方案：通过奎宁环自由基阳离子催化，实现氰基向烯基C(sp²)-H位点的选择性1,4-迁移。该方法不仅避免了外来修饰的引入，还能将未活化烯烃转化为活化形式，为后续化学修饰奠定基础。

研究人员开发的关键技术方法包括：利用4CzIPN作为光催化剂，乙基奎宁环-4-羧酸酯(N3)作为氮前催化剂，以及大位阻2,4,6-三异丙基苯二硫醚((TripS)₂)作为共催化剂，在乙腈溶剂中室温下进行蓝光照射反应。通过自由基捕获实验、同位素标记、中间体分离等机制研究手段，证实了自由基阳离子催化机制。

反应开发

经过系统优化，研究人员确立了最佳反应条件：以2-(丁-3-烯-1-基)-2-苯基丙二腈1为模型底物，在4CzIPN(1 mol%)、N3(15 mol%)和(TripS)₂(20 mol%)存在下，乙腈中室温蓝光照射12小时，可获得91% NMR收率的1,4-氰基迁移产物2。研究发现，奎宁环催化剂骨架上的取代基位置和特性显著影响反应活性，其中N3效果最佳。缺光、缺光催化剂或缺奎宁环前催化剂时，均无法检测到产物。

底物范围评估

在最优条件下，该反应展现出广泛的底物适应性。5 mmol规模反应仍能高效进行，产物结构经X射线晶体学确认。各种芳香取代基和取代模式的苯基(3-8)、延长苄基的丙二腈(9-10)、含杂环的烷基链(11-13)、萘基(14)以及小环结构(15-17)均表现良好。常见官能团如缩醛(18)、酯(19)、醚(20)、卤化物(21)、胺(22)甚至游离羟基(23)都能兼容。不饱和键如烯炔(24)和烯烃(25)也可耐受。

具有自由基稳定化α-取代基的叔烷基底物，如α-氰基酯(30-31)、酮(32)和杂芳烃(33)均适用。α-氰化氨基酸酯也能以中等效率生成新衍生物(34)。此外，研究人员还测试了通过C-N键断裂实现氰基迁移的氰胺底物，其中对甲苯磺酰胺衍生的氰胺表现良好(36)。有趣的是，在末端烯烃引入苯基后，可专一性地实现1,4-迁移选择性(42)。内烯43为底物时，观察到两种1,4-氰基迁移产物(44-45)，证实了季铵盐催化中间体的存在。该方法还成功应用于生物活性分子或药物衍生的复杂底物，如吲哚美辛(46)、替米沙坦(47)和孕酮(48)。

合成应用

该氰基迁移策略通过经典的迈克尔加成和Giese自由基加成反应展示了其在化合物双官能化方面的应用价值。氰基迁移产物可作为多功能关键亲电试剂，与碳(49-50)、氮(51)、氧(52)、硫醇(53)、卤化物(54)和氢(55)等多种亲核试剂反应，快速获得各种双官能化产物。

Giese型自由基加成为分子功能化提供了替代途径，如光催化烷基化(56)、硅烷化(57)和膦酰化(58)反应。由于极性失配效应，先前迁移策略难以直接引入亲核自由基，而该氰基向C(sp²)-H迁移策略采用多种亲核自由基前体克服了这一限制。此外，氰基可多样转化为工业重要的己二酸和己二胺衍生物(59-61)。

机制考量

机制研究表明，TEMPO和BHT两种自由基清除剂均导致产物2收率显著下降，证实了自由基介导机制。氘代实验显示，在有无(TripS)₂条件下氘掺入百分比相似，表明(TripS)₂不参与氰基迁移的催化循环，而是抑制产物光催化聚合。通过底物62在标准条件下成功分离出奎宁环结合季铵氢氧化物产物63，确证了基于铵自由基阳离子的共价催化机制。

光开关循环的时间过程实验表明，在缺光条件下产物收率无显著增加，符合催化自由基-极性交叉途径而非自由基链传播途径。荧光Stern-Volmer淬灭实验表明激发态光催化剂易被奎宁环淬灭。

基于上述信息，研究人员提出了催化循环机制：激发态光催化剂4CzIPN首先氧化奎宁环生成相应铵自由基阳离子，该亲电性N-中心自由基阳离子与烯烃受体1进行分子间加成，形成新C-N键和相邻碳中心自由基。该自由基中间体通过5-外型环化形成亚胺自由基中间体，随后发生β-断裂生成更稳定的苄基自由基中间体。该自由基从光催化剂还原态接受电子，生成相应阴离子物种，随后发生霍夫曼消除和质子转移，释放奎宁环催化剂的同时产生氰基迁移产物2。

该研究开发的光催化奎宁环自由基阳离子催化体系，成功实现了氰基向烯基C(sp²)-H位点的选择性1,4-迁移。该方法具有底物范围广、官能团耐受性优异、100%原子经济性、氧化还原中性条件操作以及适用于后期功能化等优点。通过N-中心自由基阳离子催化剂同时促进自由基迁移和离子型霍夫曼消除，恢复了烯基双键，实现了氰基与烯基C(sp²)-H键的位点交换，生成可轻松转化为多种双官能化产物的烯基氰化物。这一创新策略为未活化烯烃的多样化双官能化提供了引人入胜且高度通用的平台，补充了现有最先进的反应类型。