奥希替尼成功治疗EGFR L858R突变阳性转移性肾盂癌的多区域基因组分析及肿瘤进化研究

本文报道了全球首例携带EGFR L858R突变的转移性上尿路尿路上皮癌（UTUC）病例，通过全面基因组分析（CGP）发现该罕见驱动突变后，采用奥希替尼（osimertinib）靶向治疗获得15个月无进展生存期（PFS）。研究通过尸检多部位测序构建肿瘤进化树，揭示EGFR与EP300作为主干突变（trunk mutation）的分子特征，为跨癌种EGFR抑制剂应用提供重要循证依据。

　　

引言

转移性尿路上皮癌（MUC）预后极差，尽管免疫检查点抑制剂联合抗体偶联药物（EV）或化疗已应用于临床，但通过全面基因组分析（CGP）筛选靶向治疗人群仍至关重要。EGFR L858R突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）的经典驱动突变，在非肺癌肿瘤中极为罕见，此前从未在UTUC中报道。本研究首次在标准治疗失败的肾盂癌患者中，通过液体活检技术FoundationOne Liquid CDx（F1LCDx）检出该突变，并成功实施奥希替尼靶向干预。

病例展示

70岁男性患者因无症状肉眼血尿就诊，影像学显示右肾占位伴多发肺转移。肾穿刺活检确诊为尿路上皮癌（UC），经历含铂化疗、免疫联合治疗及EV治疗失败后，液体活检检出EGFR L858R突变（等位基因频率7.9%）。鉴于突变罕见性，临床推测合并肺癌可能，但奥希替尼治疗后原发灶和转移灶均显著缩小，疗效持续15个月。患者最终因肠梗阻和多发肝转移死亡，尸检病理确认所有病灶均为UC，排除原发性肺癌。

分子特征解析

多部位基因组分析揭示关键发现：

1. 时空异质性：原发灶存在B-10突变亚克隆，而所有转移灶共享源自D-3节点的共同祖先克隆，肝转移灶内呈现F-13突变的器官内异质性。

2. 主干突变：进化树分析显示EGFR L858R与EP300（膀胱癌驱动基因）构成A-26节点突变，解释靶向治疗敏感性。

3. 耐药机制：尽管所有病灶出现临床耐药，仅3/16位点检出已知耐药突变PIK3CA E542K，提示非遗传学耐药机制可能。

讨论启示

该案例突破性意义在于：

• 首次证实EGFR L858R可作为UTUC治疗靶点，拓展EGFR抑制剂跨癌种应用边界

• 进化树分析揭示EP300与EGFR协同驱动肿瘤演进，为UTUC分子分型提供新维度

• ctDNA检测局限性：等位基因频率<1%的ATM/RB1突变未在组织中被捕获，凸显液体活检技术优化空间

临床价值

研究强调CGP在罕见突变筛查中的决定性作用。对于标准治疗失败的UTUC患者，即使检出低频EGFR敏感突变，仍可能从奥希替尼治疗中显著获益。肿瘤进化分析为理解转移灶克隆起源提供范式，而耐药机制的异质性提示需开发更精准的监测策略。