T细胞衔接疗法开启黑色素瘤治疗新纪元：从Tebentafusp到多靶点免疫治疗突破

【编辑推荐】针对转移性黑色素瘤患者对PD-1抑制剂耐药及葡萄膜黑色素瘤疗效有限的难题，研究人员开发了靶向gp100的TCR-CD3双特异性抗体Tebentafusp-tebn。该疗法通过激活T细胞特异性杀伤HLA-A*02:01阳性肿瘤细胞，成为首个获批用于葡萄膜黑色素瘤前线治疗的ImmTAC（免疫动员单克隆TCR抗癌剂），3年随访显示显著生存获益，为实体瘤免疫治疗开辟新路径。

　　

黑色素瘤治疗领域迎来革命性突破！T细胞衔接疗法（T-cell-engaging therapy）的代表药物Tebentafusp（特班塔夫）通过创新性设计——将靶向黑色素分化抗原gp100的T细胞受体（TCR）与CD3抗体融合，成功激活T细胞对肿瘤细胞的精准杀伤。这种免疫动员单克隆TCR抗癌剂（ImmTAC）在HLA-A*02:01阳性葡萄膜黑色素瘤患者中展现出显著生存优势，成为首个获FDA批准的前线疗法。

研究亮点包括：

1. 多靶点进军：除gp100外，针对PRAME和MAGE蛋白家族的癌睾丸抗原（cancer germline antigens）新型TCR疗法（如Brenetafusp）正在临床试验中攻城略地，有望解决PD-1耐药难题。

2. 技术革新：突破传统抗体限制，TCR可识别细胞内蛋白经MHC呈递的肽段，使靶点范围扩大10倍。临床前数据显示，仅需10个gp100肽-MHC复合物/细胞即可触发杀伤。

3. 独特疗效模式：尽管影像学缓解率（RECIST标准）不高，但治疗活检显示显著T细胞浸润，循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率与生存获益强相关，揭示免疫激活的新型评价维度。

治疗安全性方面，阶梯式给药（step-up dosing）有效控制细胞因子释放综合征（CRS），仅1%发生≥3级CRS。皮肤瘙痒等副作用实为"脱瘤-在靶"效应（off-tumor, on-target），源于gp100在正常黑色素细胞的表达。

未来方向令人振奋：

• 超级抗体：四特异性抗体MDX2001同时靶向CD3/CD28（T细胞）和c-MET/Trop2（肿瘤），正在探索协同激活路径

• 智能筛选：蛋白工程技术突破TCR筛选瓶颈，有望快速开发靶向稀有肽-MHC复合物的"智能导弹"

• 微环境改造：整合TGF-?/VEGF阻断或细胞因子模拟物（如IL-2类似物）的下一代疗法正在崛起

从Tebentafusp的临床成功到PRAME/MAGE靶向药的百花齐放，T细胞衔接疗法正改写黑色素瘤治疗格局。随着HLA限制性突破和抗原谱扩展，这场免疫治疗的"精准革命"或将惠及更广泛患者群体。