基于神经递质封端超支化聚(β-氨基酯)的智能核壳型脑靶向基因递送系统研究

本研究创新性地通过色胺修饰超支化聚(β-氨基酯)(HPAE)末端，开发出具有血脑屏障穿透能力的智能核壳(SCS)基因递送系统。该策略使神经胶质瘤细胞转染效率提升2-3倍，并减少30-60%配体用量，为脑部疾病基因治疗提供了兼具高效性与临床转化潜力的非病毒载体解决方案。

　　

Highlight

通过迈克尔加成反应将色胺与HPAE骨架的丙烯酸酯基团结合，实现对HPAE末端组成的精确调控。相较于未修饰HPAE，该修饰使胶质瘤细胞转染效率提升2-3倍（p<0.01）。

Design, synthesis, and characterization of neurotransmitter (NT)-modified HPAE polymers and polyplexes

选用1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷(122)与神经递质分子(色胺)的四种投料比，合成五种末端胺封端的HPAE(A1-A5)。未修饰HPAE(A1)与色胺修饰HPAE(A2-A5)具有相同的骨架结构，其单体包括1,4-丁二醇二丙烯酸酯(BDA)、5-氨基-1-戊醇(S5)和季戊四醇四丙烯酸酯(PTTA)。凝胶渗透色谱(GPC)分析证实A1-A5的分子量可控且分布相似。

Discussion

尽管手术与放射治疗取得进展，胶质母细胞瘤(GBM)仍因血脑屏障(BBB)对基因载体的阻隔而难以治愈。本研究开发的智能核壳(SCS)聚电解质复合物系统，通过色胺修饰实现BBB穿透与肿瘤靶向的双重功能。

Polymer synthesis and characterization

HPAE合成采用改进的迈克尔加成法：将BDA、S5和PTTA在90℃二甲亚砜(DMSO)中聚合，反应进程通过安捷伦1260 Infinity GPC监测。所有商品化单体均购自默克公司，122胺购自Fluorochem公司。

CRediT authorship contribution statement

黄瑞：原稿撰写·方法学·研究实施·基金获取；Sebnem Gunes：原稿撰写·实验研究·基金获取；王闻新：课题设计·项目管理·基金统筹；贺仲磊：论文审校与编辑。

Declaration of Generative AI and AI-assisted technologies in the writing process

作者声明使用ChatGPT4.0优化语言表达，但所有内容均经过人工核查并对学术准确性全权负责。

Declaration of competing interest

王闻新作为Branca Bunús公司科学创始人，持有相关股权并拥有两项国际专利：超支化阳离子聚合物核酸递送载体(WIPO WO 2021/058491 A1)和基因治疗纳米颗粒组合物(WIPO WO 2021/058492 A1)，所有利益冲突已完全披露。

Acknowledgment

研究获安徽理工大学人才科研基金(2023yjrc52)、爱尔兰政府博士后奖学金(GOIPD/2020/788)、英国脑癌研究中心/医学研究理事会(MR/Y008049/1)等资助。