基于计算机与实验整合策略发现新型TNF-α天然抑制剂及其抗炎机制研究

这篇综述通过计算机辅助药物设计（CADD）结合体外实验，从天然化合物库中筛选出靶向TNF-α的小分子抑制剂IN00569和IN00007。研究运用分子对接、分子动力学（MD）模拟和MM/GBSA计算验证其结合稳定性，并通过LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞模型证实其抑制TNF-α分泌的活性，为开发替代抗体疗法的口服抗炎药物提供新思路。

　　

亮点

本研究通过计算机与实验相结合的策略，从714种天然化合物中筛选出13个潜在TNF-α抑制剂，其中IN00569和IN00007在体外实验中显著抑制LPS诱导的TNF-α分泌。分子动力学模拟揭示二者与TNF-α结合稳定，MM/GBSA分析证实其强结合亲和力，为开发新型口服抗炎药奠定基础。

虚拟筛选与分子对接

虚拟筛选技术能高效识别天然产物库中的活性分子。通过靶向TNF-α二聚体界面，分子对接发现多个化合物与TNF-α关键残基（如Tyr¹¹⁹、Gly¹²¹）形成氢键，其中IN00007与TNF-α的结合自由能达-9.8 kcal/mol，优于阳性对照药物沙利度胺。

讨论

TNF-α在类风湿性关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）等疾病中起核心作用。动物模型显示，阻断TNF-α可减轻滑膜炎和肠道黏膜损伤。与单抗药物相比，小分子天然抑制剂具有口服生物利用度高、成本低的优势，但需进一步优化其药代动力学特性。

结论与展望

本研究证实天然产物是开发TNF-α抑制剂的宝贵资源。未来需通过结构修饰提高先导化合物（如IN00569）的选择性，并评估其在胶原诱导性关节炎（CIA）等模型中的疗效，推动其向临床转化。