综述：免疫疗法与放疗联合在癌症治疗中的协同作用

这篇综述深入探讨了免疫疗法（ICI、CAR-T等）与放疗（RT）联合应用的协同机制及临床进展。文章系统阐述了PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂通过重塑肿瘤微环境（TME）增强放疗敏感性，同时放疗通过释放肿瘤抗原和激活CD8+ T细胞放大免疫效应。作者结合临床前及临床试验数据（如NCT03374293等），分析了剂量分割（如3×8 Gy方案）、时序优化等关键因素，为肿瘤联合治疗提供了新视角。

　　

免疫疗法与放疗的协同抗肿瘤机制

免疫检查点及其阻断剂的作用

肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点逃避免疫监视。PD-1与配体结合会抑制T细胞增殖，而CTLA-4通过竞争性结合CD80/CD86抑制T细胞活化。临床研究表明，PD-1抗体（如帕博利珠单抗）和CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）可逆转免疫抑制，尤其在黑色素瘤和NSCLC中效果显著。

免疫细胞的关键角色

CD8⁺ T细胞通过释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤肿瘤细胞，而CD4⁺ T细胞中的T_H亚群可辅助激活CD8⁺ T细胞。B细胞则通过形成三级淋巴结构（TLS）增强免疫应答，其与CD8⁺ T细胞的共定位可预测ICI疗效。

放疗对抗肿瘤免疫的调控

放疗通过双刃剑效应影响免疫系统：

• 正向调控：释放肿瘤新抗原、激活树突状细胞（DC）、诱导远端"旁观效应"。

• 负向调控：招募TAMs和Treg细胞，通过TGF-β促进免疫抑制。低剂量放疗（如0.5 Gy×4次）可特异性调节转移灶微环境，而高剂量（>20 Gy）可能导致淋巴细胞耗竭。

联合治疗策略的临床探索

放疗联合DC疫苗

DC疫苗（如Sipuleucel-T）通过提呈抗原激活T细胞。研究发现，放疗联合GM-CSF基因疫苗可增强DC的MHC II和CCR7表达，但部分临床试验（如前列腺癌研究）显示免疫应答提升有限，提示需优化联合方案。

放疗联合PD-1/CTLA-4抑制剂

在黑色素瘤中，伊匹木单抗联合放疗使中位生存期从10个月延长至19个月。剂量分割至关重要——小鼠模型中，8 Gy×3次方案比单次20 Gy更有效激活CD8⁺ T细胞。胰腺癌研究显示，PD-1-IL2v联合放疗可显著增加干细胞样TCF1/7⁺ CD8⁺ T细胞。

放疗联合CAR-T

放疗通过血管正常化促进CAR-T细胞浸润。胶质母细胞瘤模型中，4 Gy单次照射使CAR-T细胞IFN-γ分泌增加。但TGF-β信号是主要障碍，敲除TGF-βRII可增强CAR-T疗效。

临床挑战与优化方向

• 患者选择：错配修复缺陷（dMMR）患者对PD-1抗体更敏感。

• 剂量方案：SBRT（如50 Gy/5次）较常规分割更优，但需平衡放射性肺炎风险。

• 时序安排：PD-1抗体在放疗前2周给药效果更佳，而OX-40抗体需在放疗后使用。

• 毒性管理：9.6%患者出现3/4级免疫相关不良事件（IRAE），但发生IRAE者PFS更长（P=0.038）。

未来展望

当前研究证实，放疗与免疫治疗的协同效应依赖于精准的剂量、时序和靶点选择。加速超分割放疗联合双特异性抗体（如PD-1-IL2v）或成为突破方向，而低剂量放疗对免疫微环境的"重启"作用值得深入探索。随着NCT04601831等临床试验的推进，个体化联合方案将逐步完善。