代谢功能障碍相关脂肪性肝病中肠-肝轴双向调控机制的研究进展

这篇综述系统阐述了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中肠-肝轴的交互机制。文章揭示肠道菌群（GM）失调通过胆汁酸（BA）、短链脂肪酸（SCFA）等代谢产物，经法尼醇X受体（FXR）、Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）等靶点调控肝脏脂代谢和炎症反应，为MASLD的精准干预提供了新思路。

　　

肠道菌群失调：MASLD的始动因素

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者的肠道菌群（GM）呈现特征性改变：抗炎的瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和粪球菌属（Coprococcus）显著减少，而促炎的梭杆菌属（Fusobacterium）和大肠杆菌（Escherichia）明显增加。中国队列研究发现，60%患者携带高产酒精的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）。随着疾病进展，韦荣球菌科（Veillonellaceae）逐渐富集，白色念珠菌（Candida albicans）和毛霉（Mucor sp.）等真菌的异常增殖与肝纤维化程度呈正相关。

受损的肠黏膜屏障：病理改变的早期事件

肠上皮细胞（IEC）紧密连接（TJs）的破坏是肠道通透性增加的关键机制。产丁酸盐的粪杆菌属（Faecalibacterium）和罗斯氏菌属（Roseburia）减少，而肠杆菌科（Enterobacteriaceae）产生的乙醇会破坏TJ结构。黏液降解菌阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的减少导致黏液层变薄。MASLD患者十二指肠黏膜中CD4⁺/CD8⁺ T细胞减少，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子升高，分泌型免疫球蛋白A（IgA）水平下降共同削弱了肠道免疫防御。

微生物代谢产物的双重作用

胆汁酸（BA）通过法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）发挥核心调控作用：

• 肠道FXR激活可诱导成纤维细胞生长因子19（FGF19），抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）表达，减少BA合成；

• 肝脏FXR通过短异二聚体伴侣（SHP）抑制固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c），降低甘油三酯合成；

• TGR5-cAMP-PKA通路促进GLP-1分泌，改善糖代谢。

  但MASLD患者血清中法尼醇X受体拮抗剂脱氧胆酸（DCA）增加，而激动剂鹅去氧胆酸（CDCA）减少，导致FXR信号抑制。

短链脂肪酸（SCFA）通过GPR41/43受体调控代谢：丁酸盐增强肠屏障，而丙酸盐和乙酸盐可能促进肝糖异生。值得注意的是，MASLD患者门静脉乙醇水平显著升高，通过固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）增强脂肪新生，同时抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）介导的脂肪酸氧化。

治疗策略的转化前景

靶向FXR的奥贝胆酸（OCA）已在临床试验中显示疗效。调节肠道菌群组成、补充特定SCFA或阻断乙醇代谢途径，可能成为干预肠-肝轴的新方向。研究强调，由于肝脏对肠道物质的"首过效应"，针对肠-肝轴的双向调控将为MASLD的个体化治疗提供重要突破口。