综述：阿尔茨海默病神经炎症中的适应性免疫

这篇综述深入探讨了适应性免疫在阿尔茨海默病（AD）神经炎症中的关键作用，系统梳理了T/B淋巴细胞、细胞因子网络与Aβ/tau病理的交互机制，并展望了基于免疫检查点（如PD-1）和靶向治疗（如抗Aβ单抗aducanumab）的新型干预策略。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为进行性神经退行性疾病，占全球痴呆病例的60%-80%。其病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经原纤维缠结（NFTs），伴随小胶质细胞激活引发的慢性神经炎症。近年研究发现，适应性免疫系统（尤其是T/B淋巴细胞）通过调控神经炎症和病理蛋白清除，在AD进程中扮演双重角色。

神经炎症与AD病理生理学

先天免疫的作用

小胶质细胞（microglia）是AD中关键的先天免疫细胞。疾病相关小胶质细胞（DAM/MGnD）通过吞噬Aβ或分泌促炎因子（如TNF-α、IL-6）参与病理过程。单细胞转录组分析显示，Aβ驱动小胶质细胞从稳态向MHC II高表达的激活状态转化，而tau病理则与反应性小胶质细胞亚群密切相关。此外，骨髓来源的单核细胞和中性粒细胞通过CCR2等趋化因子浸润脑实质，加剧血管功能障碍。

神经炎症机制

Aβ通过淀粉样前体蛋白（APP）异常剪切形成，触发补体激活和细胞因子释放。tau过度磷酸化导致NFTs形成，与小胶质细胞激活形成正反馈循环。值得注意的是，Aβ沉积早于临床症状20年，期间神经炎症成为驱动病理进展的核心因素。

适应性免疫在AD中的角色

T淋巴细胞

CD8⁺ T细胞在AD患者海马体中显著增加，与tau病理呈正相关。通过CXCL16-CXCR6轴，CD8⁺ T细胞可抑制Aβ病理，但细胞毒性亚群也可能加速神经元损伤。CD4⁺ T细胞亚群（Th1/Th17/Treg）的失衡同样关键：Th1分泌IFN-γ激活小胶质细胞，而Treg通过IL-10发挥神经保护作用。

B淋巴细胞与抗体

B细胞在AD中呈现异质性变化。颅骨骨髓来源的B细胞可迁移至脑膜，分泌抗Aβ抗体（如IgG），但部分亚群（如年龄相关B细胞ABC）会促进炎症。临床研究发现，抗Aβ单抗（如lecanemab）虽能清除斑块，但可能引发脑水肿（ARIA-E）等副作用。

先天与适应性免疫的交互

小胶质细胞通过抗原呈递激活T细胞，而T细胞分泌的IFN-γ进一步调控小胶质细胞功能。B细胞产生的抗体与Fcγ受体结合后，可激活补体系统或促进Aβ吞噬。趋化因子网络（如CCL2、CX3CL1）在此过程中协调免疫细胞跨血脑屏障（BBB）迁移。

免疫脑通讯通路

特殊免疫微环境

脑膜、脉络丛和颅骨骨髓构成免疫监视网络。最新研究发现，颅骨骨髓通过直接通道向脑实质输送髓系细胞，而脑膜淋巴管（mLVs）功能障碍会阻碍Aβ清除，尤其与APOE4基因型相关。

治疗策略与挑战

当前免疫疗法包括：

1. Aβ靶向药：如aducanumab和lecanemab，但存在ARIA风险；

2. T细胞调节：PD-1抑制剂可减轻神经炎症；

3. 联合治疗：抗Aβ抗体与抗炎药联用显示协同效应。

   个性化医疗（如基于APOE分型）和Senotherapy（清除衰老细胞）成为新兴方向。

未来展望

解析小胶质细胞-外周免疫细胞互作机制、明确适应性免疫细胞亚群的功能异质性，以及开发多靶点联合疗法，将是突破AD治疗瓶颈的关键。随着单细胞技术和空间转录组学的应用，免疫干预策略有望从“一刀切”迈向精准化。