综述：非经典HLA I类基因HLA-E的遗传学及其对造血细胞移植结局影响的深度综述

这篇综述深入探讨了非经典HLA I类基因HLA-E的遗传多样性及其在造血细胞移植（HCT）中的临床意义，重点解析了HLA-E01:01和HLA-E01:03等位基因的全球分布差异、分子机制（如NKG2A/CD94-NK细胞互作）及与移植结局（如GVHD、NRM、DFS）的关联，为优化供体选择策略提供了潜在靶点。

　　

非经典HLA I类基因HLA-E的遗传学与移植医学

HLA-E作为非经典MHC I类分子，其基因位于6号染色体短臂（6p21.3），结构与经典HLA-A/B/C相似但呈现有限多态性。截至2025年IPD-IMGT/HLA数据库记录显示，HLA-E仅有376个等位基因，远低于经典HLA基因的数千种变异。这种相对保守的遗传特征与其独特的免疫调节功能密切相关。

HLA-E分子结构与功能特性

HLA-E重链由α1、α2、α3结构域构成抗原识别区（ARD），与β₂-微球蛋白结合后主要呈递HLA I类分子前导肽。其表达水平显著低于经典HLA分子，但具有特殊的免疫调节功能：通过结合NK细胞表面CD94/NKG2A抑制性受体（亲和力较激活型NKG2C高6倍）维持免疫稳态。值得注意的是，HLA-E01:03因第107位精氨酸→甘氨酸突变（g.756A>G）导致分子热稳定性增强，细胞表面表达量比HLA-E01:01提高3倍。

全球等位基因分布图谱

跨人群研究揭示HLA-E呈现显著地域差异：

• 东亚人群HLA-E*01:03频率最高（48%-76%），尤以中国、日本为著

• 欧美人群该等位基因频率降至34%-53%

• 非洲群体呈现中度频率（36%-60%）但变异度最大

  在HLA-E01:03亚型中，欧洲人群以HLA-E01:03:02为主（52%-87%），而亚洲群体更常见HLA-E*01:03:01。这种分布模式可能与不同地域的病原体选择压力相关。

遗传变异新认知

传统外显子测序低估了HLA-E多样性。全基因测序揭示：

• 非编码区存在141个内含子变异

• 外显子2-3含最高密度多态位点（如g.424C>T和g.756A>G）

• 2020年后IPD-IMGT数据库新增345个等位基因

  这些发现挑战了"HLA-E近乎双等位基因"的传统认知，提示需要更全面的基因分型策略。

造血细胞移植中的双刃剑效应

临床研究显示HLA-E基因型对移植结局存在矛盾影响：

保护性效应

• 供体HLA-E*01:03纯合子可降低II-IV级急性GVHD风险（HR 0.39-1.4）

• 患者该基因型减少CMV再激活（62.5%→37.9%）

• 可能通过增强NK细胞抑制（NKG2A通路）或改善CD8⁺T细胞抗感染能力

风险性关联

• 大样本研究（n=1840）显示供体HLA-E*01:03增加复发风险（HR 1.35）

• 单倍体移植中该基因型使NRM上升74%

• 可能与过度抑制NK细胞抗肿瘤活性有关

配型策略争议

在10/10 HLA全相合移植中：

• 51%-67%病例实际存在HLA-E错配

• 错配可能通过扩大肽段呈递谱增强GVL效应（DFS提高30%）

• 但部分研究报道错配增加aGVHD风险（71% vs 56%）

机制探索

HLA-E通过多重途径影响移植结局：

1. NK细胞教育：依赖HLA-E-NKG2A轴校准细胞毒性

2. 病毒防御：TAP非依赖途径呈递CMV肽段激活CD8⁺T细胞

3. 内皮保护：高表达HLA-E*01:03减轻内皮细胞损伤

现有研究的局限性包括：样本量偏小（60%研究n<200）、移植方案异质性（MAC/RIC比例不一）、分型方法不统一（仅20%研究含全基因数据）。未来需要万例级多中心研究验证HLA-E的临床价值，并探索其与NKG2C拷贝数变异、HLA-B前导肽多态性的交互作用。